1，重度抑郁癥風(fēng)險變異的調(diào)控機(jī)制譯者：Lenore關(guān)鍵詞：SNP，風(fēng)險變異，風(fēng)險基因，NEGR1,轉(zhuǎn)錄因子重度抑郁癥（MDD）是最普遍的精神性疾病之一，也是全球范圍內(nèi)致殘的主要原因。盡管最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideasso

1，重度抑郁癥風(fēng)險變異的調(diào)控機(jī)制

譯者：Lenore

關(guān)鍵詞 ：SNP，風(fēng)險變異，風(fēng)險基因，NEGR1, 轉(zhuǎn)錄因子

重度抑郁癥（MDD）是最普遍的精神性疾病之一，也是全球范圍內(nèi)致殘的主要原因。盡管最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies, GWAS）已經(jīng)確定了MDD的多種風(fēng)險變異，但這些變異如何導(dǎo)致MDD的風(fēng)險仍是未知。本實驗使用功能基因組學(xué)方法，系統(tǒng)地描述了MDD風(fēng)險變異的調(diào)控機(jī)制。

通過整合人腦組織或神經(jīng)元細(xì)胞的染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-Seq）和位點權(quán)重矩陣（position weight matrix , PWM）數(shù)據(jù)，研究確定了34種MDD風(fēng)險相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，這些SNP破壞了15種轉(zhuǎn)錄因子（transcription factors, TF）的結(jié)合。研究通過報告基因測定、等位基因特異性表達(dá)分析和CRISPR-Cas9介導(dǎo)的基因組編輯，驗證了破壞TF結(jié)合的SNP的調(diào)控作用。對表達(dá)數(shù)量性狀基因位點（expression quantitative trait loci, eQTL）的分析確定了可能受這些調(diào)控風(fēng)險SNP調(diào)控的目標(biāo)基因。

最后，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，MDD病例的大腦中NEGR1（受破壞TF結(jié)合的MDD風(fēng)險SNP rs3101339調(diào)節(jié)）失調(diào)，這揭示了rs3101339可能通過影響NEGR1表達(dá)而導(dǎo)致MDD風(fēng)險。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了遺傳變異如何通過影響TF結(jié)合和基因調(diào)控而導(dǎo)致MDD風(fēng)險。更重要的是，本研究確定了潛在的MDD因變體及其靶基因，從而為未來的機(jī)理研究和藥物開發(fā)提供了重要的候選目標(biāo)。

破壞TF結(jié)合的SNP一覽。

參考文獻(xiàn)：Li, S., Li, Y., Li, X., Liu, J., Huo, Y., Wang, J., ... & Luo, X. J. (2020). Regulatory mechanisms of major depressive disorder risk variants. Molecular Psychiatry, 1-20. doi: https://doi.org/10.1038/s41380-020-0715-7

?2，慢性應(yīng)激引起的腸道菌群的改變影響氟西汀的抗抑郁效應(yīng)

譯者：Sheena

關(guān)鍵詞 ：腸道菌群、慢性應(yīng)激、海馬神經(jīng)元發(fā)生、氟西汀

重度抑郁癥是全世界導(dǎo)致殘疾最重要的原因之一，并且現(xiàn)有的藥物治療效果有限。腸道菌群（GM）是近期出現(xiàn)的一個靶向治療重度抑郁癥的新療法。在這項研究中，我們將持續(xù)接受不可預(yù)知性慢性溫和性應(yīng)激（UCMS）小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移至正常飲食的小鼠中，菌群轉(zhuǎn)移引起了絕望樣行為，減少了海馬（HpC）的神經(jīng)元發(fā)生，并且損傷了氟西汀（5-HT再攝取抑制劑）的抗抑郁和神經(jīng)性的效應(yīng)。這些作用和5-HT的生物利用度、生物合成及海馬重攝取5-HT的減少有關(guān)。用5-羥色氨酸恢復(fù)海馬內(nèi)5-HT及其前體的水平，增強(qiáng)了海馬的神經(jīng)發(fā)生，緩解了絕望樣行為。我們的結(jié)果說明應(yīng)激引起的腸道菌群的改變與抑郁樣疾病的病理機(jī)制相關(guān)，并且通過色氨酸代謝的5-HT通路的改變降低了氟西汀的作用。

參考文獻(xiàn)：Siopi E, Chevalier G, Katsimpardi L, et al. Changes in Gut Microbiota by Chronic Stress Impair the Efficacy of Fluoxetine. Cell Rep. 2020;30(11):3682–3690.e6. doi:10.1016/j.celrep.2020.02.099

?3，microRNA-133b通過抑制CTGF從而保護(hù)抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)元免于凋亡和炎性損傷

譯者：He

關(guān)鍵詞 ：MicroRNA-133b ；CTGF；神經(jīng)凋亡

背景:越來越多的證據(jù)證明了microRNAs (miRNAs)在人類疾病中的作用，我們的研究旨在探討miR-133b在結(jié)締組織生長因子(CTGF)參與下對抑郁癥進(jìn)展的影響。

方法:采用慢性輕度應(yīng)激建立抑郁大鼠模型，觀察各組大鼠的行為學(xué)變化，測量海馬神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)變化及凋亡情況。隨后，mirR-133 b，CTGF, 神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP），腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），Bax，Bcl-2，白介素-1β（IL-1β），IL-6，腫瘤壞死因子的表達(dá)-α（TNF-α）和神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行了測定。評估m(xù)iR-133b與CTGF的靶點關(guān)系。

結(jié)果:我們在本研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥大鼠海馬組織中miR-133b低表達(dá)，CTGF高表達(dá)。此外，miR-133b的升高、CTGF的減少可抑制抑郁大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，抑制炎癥反應(yīng)，增加GFAP、BDNF及神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁大鼠海馬組織中的表達(dá)，對抑郁大鼠神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用。

結(jié)論:本研究表明，升高miR-133b可以抑制CTGF的表達(dá)，保護(hù)抑郁大鼠海馬神經(jīng)元免于凋亡和炎癥損傷。

升高miR-133b和抑制CTG F減輕抑郁癥大鼠海馬組織中神經(jīng)損傷。每組大鼠海馬組織超微結(jié)構(gòu)的電鏡代表性圖像（n = 8）。

參考文獻(xiàn)：G. Pei, et al. The protective role of microRNA-133b in restricting hippocampal neurons T apoptosis and inflammatory injury in rats with depression by suppressing CTGF. International Immunopharmacology 78 (2020) 106076

?4，GABA能中間神經(jīng)元的表觀遺傳修飾作用于產(chǎn)前應(yīng)激小鼠的成年海馬神經(jīng)發(fā)生和抑郁樣行為的缺陷

譯者： Navy

關(guān)鍵詞：DNMT1；GAD67；成年神經(jīng)發(fā)生；抑郁癥; 產(chǎn)前應(yīng)激

背景：產(chǎn)前應(yīng)激（Prenatal stress，PRS）被認(rèn)為是抑郁癥的危險因素。成年海馬神經(jīng)發(fā)生被認(rèn)為在調(diào)節(jié)情感行為中起作用。GABA能中間神經(jīng)元是成年海馬神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。越來越多的證據(jù)表明，PRS對成年海馬神經(jīng)發(fā)生和GABA能系統(tǒng)的DNA表觀遺傳修飾有不利影響。本研究的目的是研究GABA能的表觀遺傳功能障礙是否參與PRS對成年海馬神經(jīng)發(fā)生和相關(guān)情緒行為的負(fù)面影響。

方法：通過行為學(xué)實驗探討成年雌性小鼠由PRS誘發(fā)的抑郁樣行為。使用免疫組織化學(xué)染色，實時RT-PCR，western blot和ChIP檢測PRS小鼠海馬的成年神經(jīng)發(fā)生和GABA能系統(tǒng)的表觀遺傳變化。

結(jié)果：PRS小鼠表現(xiàn)出抑郁表型，并伴有海馬新生神經(jīng)元成熟的抑制。與對照小鼠相比，PRS小鼠的谷氨酸脫羧酶67（GAD67）的表達(dá)在mRNA和蛋白質(zhì)水平上都顯示出降低。GABAA受體激動劑苯巴比妥可以緩解PRS小鼠BrdU + / NeuN +細(xì)胞的減少。PRS小鼠還顯示出DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）的表達(dá)增加以及DNMT1與GAD67啟動子區(qū)域的結(jié)合增加。DNMT1抑制劑5-氮雜-脫氧胞苷處理可以通過改善GABA能系統(tǒng)恢復(fù)PRS小鼠BrdU + / NeuN +細(xì)胞的減少和抑郁樣行為。

結(jié)論：本研究的結(jié)果表明，GABA能系統(tǒng)的表觀遺傳變化是造成PRS小鼠的成年海馬神經(jīng)發(fā)生和抑郁樣行為的原因。

參考文獻(xiàn)：Haiquan Zhong, et al., Epigenetic Modifications of GABAergic Interneurons Contributes to the Deficits in Adult Hippocampus Neurogenesis and Depression-Like Behavior in Prenatally Stressed Mice, Int J Neuropsychopharmacol, 2020 Mar 25[online ahead of print].

5，抑郁癥患者的囊泡在小鼠的miR-139-5p調(diào)節(jié)的神經(jīng)發(fā)生過程中引起了小鼠的抑郁樣行為

譯者：UTCS

關(guān)鍵詞 ：抑郁癥；miR-139-5p；小鼠；抑郁樣行為

已有的研究認(rèn)為外顯子microRNAs（miRNAs）參與了神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制，但是對于它們在重度抑郁癥（MDD）中的作用尚不清楚。我們對MDD患者和對照組的血源性囊泡進(jìn)行了全基因組miRNA表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)差異化表達(dá)最高的囊泡miRNA（即hsa-miR-139-5p（向上調(diào)節(jié)）），能夠?qū)DD患者和對照組進(jìn)行良好的鑒別。將從MDD患者中分離出來的血液囊泡，通過尾部靜脈注射到正常小鼠體內(nèi)，并且通過強(qiáng)迫游泳、尾部懸吊和新穎性抑制性喂養(yǎng)試驗來確定小鼠的抑郁樣行為；將從健康志愿者中分離出來的血液囊泡，注射到接受不可預(yù)測的輕度應(yīng)激（CUMS）治療的小鼠中，可以緩解小鼠的抑郁樣行為。

同時CUMS小鼠囊泡miR-139-5p的血液和腦水平呈現(xiàn)顯著升高。除此之外，經(jīng)鼻注射miR-139-5p拮抗劑可挽救CUMS小鼠的抑郁樣行為，這表明miR-139-5p水平的升高可能調(diào)節(jié)了小鼠的應(yīng)激性抑郁樣行為。囊泡治療和miR-139-5p拮抗劑治療均能增加CUMS小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生，取自MDD患者的囊泡治療能夠降低正常小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生。

通過體外實驗我們證實了miR-139-5p在神經(jīng)發(fā)生中的作用，即miR-139-5p是神經(jīng)干細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。我們的研究結(jié)果表明，抑郁癥患者的囊泡在miR-139-5p調(diào)節(jié)的神經(jīng)發(fā)生過程中引起了小鼠的抑郁樣行為。因此，囊泡miRNAs有望成為MDD的診斷和治療靶點。

參考文獻(xiàn)：Wei Z X, Xie G J, Mao X, et al. Exosomes from patients with major depression cause depressive-like behaviors in mice with involvement of miR-139-5p-regulated neurogenesis[J]. Neuropsychopharmacology, 2020: 1-9.

6，雙歧桿菌-發(fā)酵后紅參粉末及其化學(xué)成分人參皂苷Rd和人參三醇皂苷通過緩解腸道菌群失調(diào)進(jìn)而減輕焦慮/抑郁

譯者：Kagima

關(guān)鍵詞 ：抑郁癥；發(fā)酵后紅參；人參皂苷Rd；腸道菌群；人參三醇皂苷

腸道菌群失調(diào)與結(jié)腸炎相關(guān)的精神疾病爆發(fā)有著緊密的聯(lián)系。雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末（Bifidobacteria-fermented red ginseng, fRG）能夠增強(qiáng)人參皂苷Rd（ginsenoside Rd）以及人參三醇皂苷（protopanxatriol）在人類志愿者以及小鼠血液中的吸收率。雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末以及人參皂苷Rd均具有減輕小鼠中2,4,6-三硝基苯磺酸引起的結(jié)腸炎的效果。

因此，為了了解人參皂苷Rd是通過哪種機(jī)制調(diào)節(jié)腸道微生物從而減輕焦慮/抑郁癥狀的，本研究檢測了紅參粉末（red ginseng, RG），雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末，人參皂苷Rd以及人參三醇皂苷對于治療焦慮/抑郁的效果。首先本實驗通過將小鼠暴露在束縛應(yīng)激壓力（immobilization stress）或大腸桿菌（Escherichia coli）環(huán)境下構(gòu)建了焦慮/抑郁模型小鼠。紅參粉末以及雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末治療能夠在高架十字迷宮（elevated plus maze），明暗箱實驗（light-dark transition），強(qiáng)迫游泳實驗（forced swimming, FST），以及懸尾實驗（tail suspension tasks, TST）中，顯著性減輕由壓力引起的焦慮/抑郁樣行為，并且降低血液中的皮質(zhì)酮濃度水平。

另外，紅參粉末以及雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末還能夠降低小鼠海馬腦區(qū)中由壓力引起的NF-κB通路的激活以及NF-κB+/Iba1+亞群細(xì)胞的增殖，同時增加海馬內(nèi)BDNF（brain-derived neurotrophic factor）的表達(dá)水平以及BDNF+/NeuN+亞群細(xì)胞數(shù)量。更加重要的是，紅參粉末以及雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末還能夠通過降低結(jié)腸中過氧化物酶以及NF-κB通路的激活，以及抑制NF-κB+/CD11c+亞群細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制小鼠中由壓力引起的結(jié)腸炎。

值得注意的是，相比紅參粉末雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末能夠在強(qiáng)迫游泳實驗以及懸尾實驗中更加強(qiáng)烈地抑制由大腸桿菌引起的抑郁樣行為。同時，相比紅參粉末雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末還能夠更加顯著地抑制由大腸桿菌引起的小鼠海馬腦區(qū)NF-κB+/Iba1+亞群細(xì)胞增殖，以及更加顯著地增加海馬腦區(qū)內(nèi)BDNF+/NeuN+亞群細(xì)胞數(shù)量。紅參粉末以及雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末能夠通過增加擬桿菌種群數(shù)量并同時抑制變形菌種群數(shù)量，抑制由壓力引起的小鼠腸道菌群失調(diào)。另外，參皂苷Rd以及人參三醇皂苷也能減輕小鼠由大腸桿菌誘發(fā)的焦慮/抑郁樣行為以及大腸桿菌誘發(fā)的結(jié)腸炎。總體來說，雙歧桿菌發(fā)酵后紅參粉末以及其化學(xué)成分人參皂苷Rd和人參三醇皂苷能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB介導(dǎo)的BDNF表達(dá)水平以及調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)來減輕焦慮/抑郁癥狀和結(jié)腸炎。

參考文獻(xiàn)：Han, S.-K., Joo, M.-K., Kim, J.-K., Jeung, W., Kang, H., & Kim, D.-H. (2020). Bifidobacteria-Fermented Red Ginseng and Its Constituents Ginsenoside Rd and Protopanaxatriol Alleviate Anxiety/Depression in Mice by the Amelioration of Gut Dysbiosis. Nutrients, 12(4), 901. https://doi.org/10.3390/nu12040901

?校審/編輯：Simon/小時（brainnews編輯部）

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