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1，重度抑郁癥風險變異的調控機制譯者：Lenore關鍵詞：SNP，風險變異，風險基因，NEGR1,轉錄因子重度抑郁癥（MDD）是最普遍的精神性疾病之一，也是全球范圍內致殘的主要原因。盡管最近的全基因組關聯研究（genome-wideasso

1，重度抑郁癥風險變異的調控機制

譯者：Lenore

關鍵詞 ：SNP，風險變異，風險基因，NEGR1, 轉錄因子

重度抑郁癥（MDD）是最普遍的精神性疾病之一，也是全球范圍內致殘的主要原因。盡管最近的全基因組關聯研究（genome-wide association studies, GWAS）已經確定了MDD的多種風險變異，但這些變異如何導致MDD的風險仍是未知。本實驗使用功能基因組學方法，系統地描述了MDD風險變異的調控機制。

通過整合人腦組織或神經元細胞的染色質免疫沉淀測序（ChIP-Seq）和位點權重矩陣（position weight matrix , PWM）數據，研究確定了34種MDD風險相關的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)，這些SNP破壞了15種轉錄因子（transcription factors, TF）的結合。研究通過報告基因測定、等位基因特異性表達分析和CRISPR-Cas9介導的基因組編輯，驗證了破壞TF結合的SNP的調控作用。對表達數量性狀基因位點（expression quantitative trait loci, eQTL）的分析確定了可能受這些調控風險SNP調控的目標基因。

最后，研究發現，與對照組相比，MDD病例的大腦中NEGR1（受破壞TF結合的MDD風險SNP rs3101339調節）失調，這揭示了rs3101339可能通過影響NEGR1表達而導致MDD風險。我們的發現揭示了遺傳變異如何通過影響TF結合和基因調控而導致MDD風險。更重要的是，本研究確定了潛在的MDD因變體及其靶基因，從而為未來的機理研究和藥物開發提供了重要的候選目標。

破壞TF結合的SNP一覽。

參考文獻：Li, S., Li, Y., Li, X., Liu, J., Huo, Y., Wang, J., ... & Luo, X. J. (2020). Regulatory mechanisms of major depressive disorder risk variants. Molecular Psychiatry, 1-20. doi: https://doi.org/10.1038/s41380-020-0715-7

?2，慢性應激引起的腸道菌群的改變影響氟西汀的抗抑郁效應

譯者：Sheena

關鍵詞 ：腸道菌群、慢性應激、海馬神經元發生、氟西汀

重度抑郁癥是全世界導致殘疾最重要的原因之一，并且現有的藥物治療效果有限。腸道菌群（GM）是近期出現的一個靶向治療重度抑郁癥的新療法。在這項研究中，我們將持續接受不可預知性慢性溫和性應激（UCMS）小鼠的腸道菌群轉移至正常飲食的小鼠中，菌群轉移引起了絕望樣行為，減少了海馬（HpC）的神經元發生，并且損傷了氟西汀（5-HT再攝取抑制劑）的抗抑郁和神經性的效應。這些作用和5-HT的生物利用度、生物合成及海馬重攝取5-HT的減少有關。用5-羥色氨酸恢復海馬內5-HT及其前體的水平，增強了海馬的神經發生，緩解了絕望樣行為。我們的結果說明應激引起的腸道菌群的改變與抑郁樣疾病的病理機制相關，并且通過色氨酸代謝的5-HT通路的改變降低了氟西汀的作用。

參考文獻：Siopi E, Chevalier G, Katsimpardi L, et al. Changes in Gut Microbiota by Chronic Stress Impair the Efficacy of Fluoxetine. Cell Rep. 2020;30(11):3682–3690.e6. doi:10.1016/j.celrep.2020.02.099

?3，microRNA-133b通過抑制CTGF從而保護抑郁癥大鼠海馬神經元免于凋亡和炎性損傷

譯者：He

關鍵詞 ：MicroRNA-133b ；CTGF；神經凋亡

背景:越來越多的證據證明了microRNAs (miRNAs)在人類疾病中的作用，我們的研究旨在探討miR-133b在結締組織生長因子(CTGF)參與下對抑郁癥進展的影響。

方法:采用慢性輕度應激建立抑郁大鼠模型，觀察各組大鼠的行為學變化，測量海馬神經元的形態學變化及凋亡情況。隨后，mirR-133 b，CTGF, 神經膠質原纖維酸性蛋白（GFAP），腦源性神經營養因子（BDNF），Bax，Bcl-2，白介素-1β（IL-1β），IL-6，腫瘤壞死因子的表達-α（TNF-α）和神經遞質進行了測定。評估miR-133b與CTGF的靶點關系。

結果:我們在本研究中發現，抑郁癥大鼠海馬組織中miR-133b低表達，CTGF高表達。此外，miR-133b的升高、CTGF的減少可抑制抑郁大鼠海馬神經元凋亡，抑制炎癥反應，增加GFAP、BDNF及神經遞質在抑郁大鼠海馬組織中的表達，對抑郁大鼠神經損傷具有保護作用。

結論:本研究表明，升高miR-133b可以抑制CTGF的表達，保護抑郁大鼠海馬神經元免于凋亡和炎癥損傷。

升高miR-133b和抑制CTG F減輕抑郁癥大鼠海馬組織中神經損傷。每組大鼠海馬組織超微結構的電鏡代表性圖像（n = 8）。

參考文獻：G. Pei, et al. The protective role of microRNA-133b in restricting hippocampal neurons T apoptosis and inflammatory injury in rats with depression by suppressing CTGF. International Immunopharmacology 78 (2020) 106076

?4，GABA能中間神經元的表觀遺傳修飾作用于產前應激小鼠的成年海馬神經發生和抑郁樣行為的缺陷

譯者： Navy

關鍵詞：DNMT1；GAD67；成年神經發生；抑郁癥; 產前應激

背景：產前應激（Prenatal stress，PRS）被認為是抑郁癥的危險因素。成年海馬神經發生被認為在調節情感行為中起作用。GABA能中間神經元是成年海馬神經發生的關鍵調節因子。越來越多的證據表明，PRS對成年海馬神經發生和GABA能系統的DNA表觀遺傳修飾有不利影響。本研究的目的是研究GABA能的表觀遺傳功能障礙是否參與PRS對成年海馬神經發生和相關情緒行為的負面影響。

方法：通過行為學實驗探討成年雌性小鼠由PRS誘發的抑郁樣行為。使用免疫組織化學染色，實時RT-PCR，western blot和ChIP檢測PRS小鼠海馬的成年神經發生和GABA能系統的表觀遺傳變化。

結果：PRS小鼠表現出抑郁表型，并伴有海馬新生神經元成熟的抑制。與對照小鼠相比，PRS小鼠的谷氨酸脫羧酶67（GAD67）的表達在mRNA和蛋白質水平上都顯示出降低。GABAA受體激動劑苯巴比妥可以緩解PRS小鼠BrdU + / NeuN +細胞的減少。PRS小鼠還顯示出DNA甲基轉移酶1（DNMT1）的表達增加以及DNMT1與GAD67啟動子區域的結合增加。DNMT1抑制劑5-氮雜-脫氧胞苷處理可以通過改善GABA能系統恢復PRS小鼠BrdU + / NeuN +細胞的減少和抑郁樣行為。

結論：本研究的結果表明，GABA能系統的表觀遺傳變化是造成PRS小鼠的成年海馬神經發生和抑郁樣行為的原因。

參考文獻：Haiquan Zhong, et al., Epigenetic Modifications of GABAergic Interneurons Contributes to the Deficits in Adult Hippocampus Neurogenesis and Depression-Like Behavior in Prenatally Stressed Mice, Int J Neuropsychopharmacol, 2020 Mar 25[online ahead of print].

5，抑郁癥患者的囊泡在小鼠的miR-139-5p調節的神經發生過程中引起了小鼠的抑郁樣行為

譯者：UTCS

關鍵詞 ：抑郁癥；miR-139-5p；小鼠；抑郁樣行為

已有的研究認為外顯子microRNAs（miRNAs）參與了神經精神疾病的發病機制，但是對于它們在重度抑郁癥（MDD）中的作用尚不清楚。我們對MDD患者和對照組的血源性囊泡進行了全基因組miRNA表達譜分析，發現差異化表達最高的囊泡miRNA（即hsa-miR-139-5p（向上調節）），能夠對MDD患者和對照組進行良好的鑒別。將從MDD患者中分離出來的血液囊泡，通過尾部靜脈注射到正常小鼠體內，并且通過強迫游泳、尾部懸吊和新穎性抑制性喂養試驗來確定小鼠的抑郁樣行為；將從健康志愿者中分離出來的血液囊泡，注射到接受不可預測的輕度應激（CUMS）治療的小鼠中，可以緩解小鼠的抑郁樣行為。

同時CUMS小鼠囊泡miR-139-5p的血液和腦水平呈現顯著升高。除此之外，經鼻注射miR-139-5p拮抗劑可挽救CUMS小鼠的抑郁樣行為，這表明miR-139-5p水平的升高可能調節了小鼠的應激性抑郁樣行為。囊泡治療和miR-139-5p拮抗劑治療均能增加CUMS小鼠的海馬神經發生，取自MDD患者的囊泡治療能夠降低正常小鼠的海馬神經發生。

通過體外實驗我們證實了miR-139-5p在神經發生中的作用，即miR-139-5p是神經干細胞增殖和神經元分化的負性調節因子。我們的研究結果表明，抑郁癥患者的囊泡在miR-139-5p調節的神經發生過程中引起了小鼠的抑郁樣行為。因此，囊泡miRNAs有望成為MDD的診斷和治療靶點。

參考文獻：Wei Z X, Xie G J, Mao X, et al. Exosomes from patients with major depression cause depressive-like behaviors in mice with involvement of miR-139-5p-regulated neurogenesis[J]. Neuropsychopharmacology, 2020: 1-9.

6，雙歧桿菌-發酵后紅參粉末及其化學成分人參皂苷Rd和人參三醇皂苷通過緩解腸道菌群失調進而減輕焦慮/抑郁

譯者：Kagima

關鍵詞 ：抑郁癥；發酵后紅參；人參皂苷Rd；腸道菌群；人參三醇皂苷

腸道菌群失調與結腸炎相關的精神疾病爆發有著緊密的聯系。雙歧桿菌發酵后紅參粉末（Bifidobacteria-fermented red ginseng, fRG）能夠增強人參皂苷Rd（ginsenoside Rd）以及人參三醇皂苷（protopanxatriol）在人類志愿者以及小鼠血液中的吸收率。雙歧桿菌發酵后紅參粉末以及人參皂苷Rd均具有減輕小鼠中2,4,6-三硝基苯磺酸引起的結腸炎的效果。

因此，為了了解人參皂苷Rd是通過哪種機制調節腸道微生物從而減輕焦慮/抑郁癥狀的，本研究檢測了紅參粉末（red ginseng, RG），雙歧桿菌發酵后紅參粉末，人參皂苷Rd以及人參三醇皂苷對于治療焦慮/抑郁的效果。首先本實驗通過將小鼠暴露在束縛應激壓力（immobilization stress）或大腸桿菌（Escherichia coli）環境下構建了焦慮/抑郁模型小鼠。紅參粉末以及雙歧桿菌發酵后紅參粉末治療能夠在高架十字迷宮（elevated plus maze），明暗箱實驗（light-dark transition），強迫游泳實驗（forced swimming, FST），以及懸尾實驗（tail suspension tasks, TST）中，顯著性減輕由壓力引起的焦慮/抑郁樣行為，并且降低血液中的皮質酮濃度水平。

另外，紅參粉末以及雙歧桿菌發酵后紅參粉末還能夠降低小鼠海馬腦區中由壓力引起的NF-κB通路的激活以及NF-κB+/Iba1+亞群細胞的增殖，同時增加海馬內BDNF（brain-derived neurotrophic factor）的表達水平以及BDNF+/NeuN+亞群細胞數量。更加重要的是，紅參粉末以及雙歧桿菌發酵后紅參粉末還能夠通過降低結腸中過氧化物酶以及NF-κB通路的激活，以及抑制NF-κB+/CD11c+亞群細胞的增殖，進而抑制小鼠中由壓力引起的結腸炎。

值得注意的是，相比紅參粉末雙歧桿菌發酵后紅參粉末能夠在強迫游泳實驗以及懸尾實驗中更加強烈地抑制由大腸桿菌引起的抑郁樣行為。同時，相比紅參粉末雙歧桿菌發酵后紅參粉末還能夠更加顯著地抑制由大腸桿菌引起的小鼠海馬腦區NF-κB+/Iba1+亞群細胞增殖，以及更加顯著地增加海馬腦區內BDNF+/NeuN+亞群細胞數量。紅參粉末以及雙歧桿菌發酵后紅參粉末能夠通過增加擬桿菌種群數量并同時抑制變形菌種群數量，抑制由壓力引起的小鼠腸道菌群失調。另外，參皂苷Rd以及人參三醇皂苷也能減輕小鼠由大腸桿菌誘發的焦慮/抑郁樣行為以及大腸桿菌誘發的結腸炎。總體來說，雙歧桿菌發酵后紅參粉末以及其化學成分人參皂苷Rd和人參三醇皂苷能夠通過調節NF-κB介導的BDNF表達水平以及調節腸道菌群失調來減輕焦慮/抑郁癥狀和結腸炎。

參考文獻：Han, S.-K., Joo, M.-K., Kim, J.-K., Jeung, W., Kang, H., & Kim, D.-H. (2020). Bifidobacteria-Fermented Red Ginseng and Its Constituents Ginsenoside Rd and Protopanaxatriol Alleviate Anxiety/Depression in Mice by the Amelioration of Gut Dysbiosis. Nutrients, 12(4), 901. https://doi.org/10.3390/nu12040901

?校審/編輯：Simon/小時（brainnews編輯部）

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1，075期抑研報|抑郁小鼠外周血和大腦之間端粒長度的反向變化

2，074期抑研報|抑郁癥的認知和心理機制中的神經可塑性