科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來
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出品：科普中國制作：張昊（大阪大學(xué)）監(jiān)制：中國科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心又是一年諾獎(jiǎng)季，這幾天收到最多的問題就是，“你認(rèn)為今年誰有可能拿諾獎(jiǎng)？”其實(shí)這問題我和朋友們也經(jīng)常討論，雖然各有見解，但有一件事情大家的意見非常一致，那就是對(duì)于生理學(xué)獎(jiǎng)來
出品：科普中國
制作：張昊（大阪大學(xué)）
監(jiān)制：中國科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心
又是一年諾獎(jiǎng)季，這幾天收到最多的問題就是，“你認(rèn)為今年誰有可能拿諾獎(jiǎng)？”
其實(shí)這問題我和朋友們也經(jīng)常討論，雖然各有見解，但有一件事情大家的意見非常一致，那就是對(duì)于生理學(xué)獎(jiǎng)來說，有大把的成果在等著拿諾獎(jiǎng)。
今天，我們就重點(diǎn)整理下與癌癥基因直接相關(guān)的諾獎(jiǎng)級(jí)研究，看看都有哪些重磅成果，正拿著諾獎(jiǎng)號(hào)碼牌在排隊(duì)。
為什么重點(diǎn)關(guān)注癌癥基因相關(guān)的成果？
進(jìn)入二十世紀(jì)以來，人類憑借醫(yī)學(xué)科技先后戰(zhàn)勝了絕大多數(shù)的傳染病和外傷，但在平均壽命不斷延長的同時(shí)，癌癥也逐漸成為了困擾人類的終極夢魘。科學(xué)家們一直在思考癌癥的發(fā)病機(jī)理，即到底是什么因素造成了腫瘤的生長和發(fā)育。經(jīng)過近百年的艱苦探索，人類終于明確癌細(xì)胞的產(chǎn)生是基因變異的結(jié)果。同時(shí)，對(duì)癌癥的預(yù)防和治療也全面進(jìn)入了以癌癥基因作為依據(jù)和核心的時(shí)代。
這一成就的取得當(dāng)然不是幾個(gè)人的功勞，但在人類抗癌的征途之上，仍然誕生了數(shù)個(gè)里程碑式的科學(xué)成果。它們中的一部分已經(jīng)斬獲了諾貝爾獎(jiǎng)，還有一部分則隨時(shí)有獲獎(jiǎng)的可能。
△（圖片來源：Freepik.com）
黎明前的曙光——致癌病毒的發(fā)現(xiàn)
19世紀(jì)末，當(dāng)時(shí)的癌癥學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少腫瘤具有傳染性，當(dāng)將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上的腫瘤組織移植到其它健康同類時(shí)，癌癥也會(huì)被隨之誘發(fā)。1909年起，洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究所的裴頓·勞斯開始深入地探索這一現(xiàn)象。他的做法并非是直接移植組織，而是移植破碎并過濾后的腫瘤萃取物。他驚奇地發(fā)現(xiàn)即便經(jīng)過重重過濾，萃取物仍然能夠讓健康的雞發(fā)生癌變。1911年，勞斯分離出了萃取物中可能引發(fā)癌癥的病毒——?jiǎng)谒谷饬霾《荆≧SV），癌癥研究史早期的第一個(gè)重大成果就此誕生。
起初，由于人類對(duì)病毒的研究仍然處在早期階段，他的成果在學(xué)術(shù)界并未引發(fā)重視，直到1966年，勞斯才以87歲高齡獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在勞斯的成就逐步得到公認(rèn)的同時(shí)，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列可能引發(fā)腫瘤的病毒，很多人開始相信癌癥的病毒致病說。這種說法認(rèn)為所有的癌癥皆由病毒引起，任何腫瘤都能找到其對(duì)應(yīng)的病毒。
現(xiàn)在來看，這種說法是錯(cuò)誤的，病毒確實(shí)可以導(dǎo)致癌癥，但并非所有的病毒都有致癌性，也并非所有的腫瘤都由病毒引發(fā)。可能引起腫瘤的病毒到底有什么特殊之處？對(duì)這一問題的深入鉆研又直接導(dǎo)致了接下來的第二個(gè)重大成果。
震驚世人的大發(fā)現(xiàn)——原癌基因
1974年，加州大學(xué)舊金山分校的約翰·畢曉普和哈羅德·瓦慕斯在對(duì)RSV病毒的致癌機(jī)理繼續(xù)進(jìn)行深入研究時(shí)，遭遇了預(yù)料之外的發(fā)現(xiàn)。彼時(shí)人們已經(jīng)知道RSV病毒的結(jié)構(gòu)非常簡單，基因組只有約9000個(gè)堿基，而且其中一段名為src基因的序列與病毒感染細(xì)胞并誘發(fā)癌變關(guān)系密切。失去了src基因的RSV病毒同樣能夠正常感染宿主細(xì)胞并進(jìn)行擴(kuò)增繁殖，但它們無法將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，致癌能力大大下降。
瓦慕斯和畢曉普采用了當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的分析技術(shù)，這是一種能夠特異性識(shí)別src基因的DNA探針，而且它還能測出各種細(xì)胞中src基因的含量。根據(jù)設(shè)想，他們二人本以為只能從受到RSV病毒感染的細(xì)胞中測出src基因，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞中也有src基因的存在。此后的實(shí)驗(yàn)證明，src基因廣泛地存在于幾乎所有高等動(dòng)物的基因組中，它們并非是RSV病毒所特有。
那么，區(qū)區(qū)RSV病毒，憑什么能跟高等動(dòng)物們共有src基因呢？科學(xué)家們認(rèn)為，RSV病毒在進(jìn)化初期并不攜帶src基因。在感染動(dòng)物細(xì)胞的同時(shí)，偶然間將宿主細(xì)胞中的src基因納入了自己的基因組。由于癌變后的細(xì)胞內(nèi)部及腫瘤微環(huán)境對(duì)病毒來說簡直是天堂，加入src基因的病毒更容易誘發(fā)腫瘤，具有進(jìn)化優(yōu)勢，因此src基因就被固定在了RSV病毒的基因組中。
隨后，對(duì)一系列致癌病毒的研究發(fā)現(xiàn)，它們的致癌機(jī)理大致分成兩種。第一，自帶已經(jīng)變異的關(guān)鍵致癌基因（如RSV攜帶的src基因），感染人體后將自身基因組整合到人體基因組的過程中同時(shí)導(dǎo)入該基因。第二，雖然沒有攜帶關(guān)鍵的致癌基因，但當(dāng)它們恰好整合到人體基因組的某些特殊位置時(shí)，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生癌變。這些位置附近的基因本來完好無損，但病毒基因的突然插入，將會(huì)誘發(fā)它們的變異。無論屬于哪種情況，細(xì)胞最后都可能走上癌變道路。
這種早就存在于人體，平時(shí)執(zhí)行正常生理功能，但變異后卻能產(chǎn)生致癌作用的人體基因，就叫原癌基因，變異后具備致癌能力的原癌基因又被稱為致癌基因。1989年，發(fā)現(xiàn)人類第一個(gè)原癌基因的畢曉普和瓦慕斯獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。原癌基因的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著人類真正開始認(rèn)識(shí)到基因與癌癥間的關(guān)聯(lián)，人類也自此將癌癥發(fā)病機(jī)理研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了癌癥相關(guān)基因上。
△致癌物作用下原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗驅(qū)е录?xì)胞癌變的示意圖（圖片來源：維基百科“原癌基因”）
解密關(guān)鍵的致癌基因和抑癌基因
經(jīng)過數(shù)十年的研究，人類已經(jīng)確認(rèn)細(xì)胞的某些基因變異是造成細(xì)胞癌變，最終形成腫瘤的罪魁禍?zhǔn)祝幌盗信c癌癥相關(guān)的基因，也先后得到了定位。這些基因大致分為兩種類別，一種是致癌基因，一種叫抑癌基因。
前者在變異前一般參與細(xì)胞的再生、分化等過程，一旦發(fā)生變異，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生失控生長。在變異基因的指導(dǎo)下，大量異常蛋白質(zhì)被合成，最終導(dǎo)致癌變。
后者在變異前一般與細(xì)胞的凋亡、自噬等過程有關(guān)，一旦發(fā)生變異，細(xì)胞生長同樣會(huì)發(fā)生失控。基因變異導(dǎo)致細(xì)胞正常的死亡機(jī)制紊亂，出現(xiàn)大量的異常蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致癌變。
打個(gè)比方，前者好比是油門卡死、后者好比是剎車失控，無論哪個(gè)都可能造成車毀人亡的悲劇。
無論是致癌基因還是抑癌基因，在發(fā)生變異之前，都能行使正常功能。當(dāng)細(xì)胞受到各種物理（比如摩擦）、化學(xué)（比如致癌物質(zhì)）乃至生物刺激（比如致癌病毒），這些基因就可能發(fā)生突變，從而誘發(fā)癌細(xì)胞的生成。
原癌基因于1989年獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，人類已經(jīng)定位了數(shù)十個(gè)致癌基因，但第一個(gè)抑癌基因Rb-1其實(shí)在1984年才被分離出來。在諾獎(jiǎng)委員會(huì)官方對(duì)原癌基因提供的成果解說中，已經(jīng)提到了人體中存在一系列可以調(diào)控（regulate）細(xì)胞生長的基因，調(diào)控自然可能包含促進(jìn)和抑制兩個(gè)部分。
△畢曉普和瓦慕斯以及1989年諾獎(jiǎng)官方科普，注意其中的“regulated”（圖片來源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)）
無論這一說法是有心為之還是純屬巧合，抑癌基因再次單獨(dú)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的可能性已經(jīng)大大減小了。但是，癌癥基因的相關(guān)深入研究，特別是對(duì)某些特定的致癌和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)和解析，卻為不少癌癥藥物的開發(fā)提供了理論依據(jù)，也實(shí)實(shí)在在地拯救了無數(shù)的生命。
例如，經(jīng)典的抑癌基因BRCA1和BRCA2，分別位于人類第17號(hào)染色體和13號(hào)染色體，兩者同時(shí)發(fā)生變異后，乳腺癌的終生發(fā)病率可以提高到80%以上。從1974年開始，加州大學(xué)伯克利分校的瑪莉-克萊爾·金一直在嘗試尋找乳腺癌患者身上的家族遺傳標(biāo)記。當(dāng)時(shí)，癌基因相關(guān)研究仍然處在萌芽階段，病毒致癌說仍然占據(jù)主流，大部分科學(xué)家都認(rèn)為即便基因和癌癥有關(guān)系，癌癥也不可能僅僅由一個(gè)基因變異引發(fā)，而應(yīng)該至少是多個(gè)基因和環(huán)境作用下的共同結(jié)果。這樣的學(xué)術(shù)氛圍也讓一直在苦苦追尋真相的金感到茫然，她時(shí)常懷疑自己是否選擇了錯(cuò)誤的研究方向。
80年代中期開始，金的研究逐漸取得了進(jìn)展，通過對(duì)大量乳癌患者和她們家族病史的篩查，金建立了乳癌的遺傳疫學(xué)模型，并預(yù)言了存在一個(gè)可能引發(fā)乳腺癌的關(guān)鍵基因。隨后，金的團(tuán)隊(duì)篩選了超過170種可疑基因，終于在1990年發(fā)表研究結(jié)論稱，人類17號(hào)染色體上的某個(gè)關(guān)鍵基因，是造成乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加的元兇。1991年，金將這一基因正式命名為BRCA1。1994年，乘勝追擊的金研究團(tuán)隊(duì)利用類似的研究方法，發(fā)現(xiàn)了BRCA2基因。
進(jìn)一步的研究表明，BRCA1和BRCA2基因主要負(fù)責(zé)清理異常細(xì)胞和衰老細(xì)胞，一旦發(fā)生變異，這種清理功能就將受到影響，細(xì)胞癌變可能性就會(huì)增加。而在很多人群，如紐約的阿什肯納茲猶太人女性后裔中，BRCA基因的突變率相當(dāng)高，這直接導(dǎo)致她們發(fā)生家族遺傳性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到普通人群的7倍。70歲的正常女性人群中，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為12%，而阿什肯納茲猶太人女性后裔則高達(dá)80%。
乳腺癌基因的發(fā)現(xiàn)，令乳腺癌的預(yù)防成為可能，攜帶突變BRCA基因的女性，可以在患癌風(fēng)險(xiǎn)開始增加的中老年階段通過切除乳腺來預(yù)防致命癌癥的發(fā)生。知名影星安吉麗娜·朱莉就是BRCA基因突變的攜帶者，經(jīng)過基因測試，她的乳腺癌和卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)87%和50%。為了避免罹患癌癥，朱莉于2013年4月27日接受了乳腺預(yù)防切除術(shù)。
△瑪莉-克萊爾·金（左）與安吉麗娜·朱莉（右），來源：維基百科
原癌基因獲得諾貝爾獎(jiǎng)確實(shí)屬于實(shí)至名歸，其后對(duì)致癌基因和抑癌基因的解析以及由此促成的靶向藥物研發(fā)，從原創(chuàng)性角度而言自然不能與原癌基因相比。但癌癥是人類有史以來面臨的最為復(fù)雜、最多樣化的疾病，原創(chuàng)性成果之后的重量級(jí)次生成果，同樣有理由引起諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)的關(guān)注。對(duì)第一個(gè)抑癌基因Rb-1的發(fā)現(xiàn)起到關(guān)鍵作用的阿爾弗雷德·克努森本應(yīng)有資格榮獲諾獎(jiǎng)，但他已于2016年去世，遺憾地失去了獲獎(jiǎng)機(jī)會(huì)。
除此之外，發(fā)現(xiàn)乳腺癌基因BRCA的瑪莉-克萊爾·金，在致癌基因和抑癌基因領(lǐng)域做出了重大貢獻(xiàn)的羅伯特·溫伯格，都已經(jīng)榮獲了拉斯克獎(jiǎng)、邵逸夫獎(jiǎng)和沃爾夫獎(jiǎng)一類重磅獎(jiǎng)項(xiàng)，他們在未來同樣有獲得諾獎(jiǎng)的機(jī)會(huì)。
破解癌細(xì)胞的“傳令蛋白質(zhì)”
癌基因相關(guān)研究取得的進(jìn)展，徹底改變了癌癥研究和治療的面貌。這是因?yàn)橹挥卸ㄎ涣税┗颍拍茏凡槌銎渌幋a的蛋白質(zhì)（當(dāng)然有的時(shí)候是先發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)然后再反向解構(gòu)其對(duì)應(yīng)的癌基因），人們才能通過進(jìn)一步了解該蛋白質(zhì)在人體細(xì)胞中的生化作用，了解癌細(xì)胞是如何興風(fēng)作浪的。
研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分致癌基因與生長信號(hào)的傳遞過程有關(guān)。那么，什么是生長信號(hào)呢？細(xì)胞身處于人體組織內(nèi)部，其周遭的體液中存在著諸多能夠刺激細(xì)胞生長的物質(zhì)，比如激素就是其中的典型例子。這里所謂的細(xì)胞生長，并非是單純的體積變大，而是指細(xì)胞在這些物質(zhì)的作用之下，會(huì)制造更多蛋白質(zhì)，并加速增殖分裂。
由于制造蛋白質(zhì)需要基因的參與和指導(dǎo)，生長信號(hào)需要從細(xì)胞膜外一直傳遞到基因所在的細(xì)胞核中，中間經(jīng)歷若干過程。而每一個(gè)過程都會(huì)有特定的分子進(jìn)行參與，這些參與生長信號(hào)傳遞的分子大部分也是蛋白質(zhì)，我們姑且把它們叫做傳令蛋白質(zhì)。正常情況下，細(xì)胞不會(huì)無限制地接受來自外界的生長信號(hào)，傳令蛋白質(zhì)們各司其職，保證傳令過程安定平穩(wěn)。
需要注意的是，其實(shí)每一個(gè)傳令蛋白質(zhì)都會(huì)對(duì)應(yīng)一個(gè)用來合成自己的相應(yīng)基因。一旦這些基因發(fā)生問題，例如過表達(dá)或者變異等，對(duì)應(yīng)的傳令蛋白質(zhì)就會(huì)暴走，擅自假傳圣旨，要求細(xì)胞核合成不必要的蛋白質(zhì)或者進(jìn)一步分裂增殖等。
我們舉一個(gè)“暴走傳令兵”的例子。HER-2是一種很早就被發(fā)現(xiàn)和研究的原癌基因，位于人類第17號(hào)染色體的長臂。由它控制合成的蛋白質(zhì)（HER-2，人類表皮生長因子受體2）在細(xì)胞膜表面充當(dāng)“天線”，接納來自外界的生長信號(hào)（人類表皮生長因子）。生長信號(hào)一來，HER-2蛋白就將其傳入細(xì)胞內(nèi)部。
當(dāng)HER-2基因發(fā)生變異（一般是過量表達(dá)）時(shí)，細(xì)胞膜表面接受生長信號(hào)的天線就會(huì)比平時(shí)多，大量生長信號(hào)涌入細(xì)胞內(nèi)部，最終造成細(xì)胞惡性生長。對(duì)HER-2基因和其對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)的解析，直接促成了赫賽汀的開發(fā)。赫賽汀是一種單克隆抗體，也是人類第一款根據(jù)新發(fā)現(xiàn)的癌基因研制的靶向抗腫瘤藥物。赫賽汀在細(xì)胞膜表面起到關(guān)閉天線的作用，可以阻斷細(xì)胞生長信號(hào)向腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步傳遞的過程，進(jìn)而延緩腫瘤的生長。
△細(xì)胞外信號(hào)跨越細(xì)胞膜傳遞進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部的示意圖（上），人體細(xì)胞中常見的信號(hào)傳導(dǎo)路徑（下）（圖片來源：維基百科“信號(hào)傳導(dǎo)”）
與之類似，形形色色的暴走傳令兵都有其自身的特殊結(jié)構(gòu)，人類可以根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，制造相應(yīng)的靶向藥物，這些藥物都有掐斷信號(hào)傳遞的功能。在細(xì)胞膜外，我們可以使用大分子靶向藥物，直接中和生長物質(zhì)，或者關(guān)閉細(xì)胞膜上的天線。而在大分子不容易進(jìn)入的細(xì)胞膜內(nèi)部，我們又可以用小分子靶向藥物去阻斷信號(hào)向下游的傳播。
HER-2基因的研究先驅(qū)阿克塞爾·烏爾里希同時(shí)也是赫賽汀的主要發(fā)明人之一，他的另一個(gè)主要功績是小分子抗腫瘤藥物舒尼替尼的開發(fā)。目前，烏爾里希已經(jīng)坐擁拉斯克獎(jiǎng)和沃爾夫獎(jiǎng)，如果能夠再獲諾獎(jiǎng)，將成為少數(shù)獨(dú)攬三大科學(xué)大獎(jiǎng)的科學(xué)家。此外，在生長信號(hào)傳遞機(jī)理方面多有建樹的安東尼·亨特和安東尼·鮑森也曾得到沃爾夫獎(jiǎng)的加持，他們的研究可以理解為是揭開每個(gè)傳令兵的身份。
△赫賽汀（左）和舒尼替尼（右）的結(jié)構(gòu)示意圖，注意分子大小的差異（圖片來源：維基百科“赫賽汀”“舒尼替尼”）
染色體重組與“神藥”的誕生
我們已經(jīng)講過基因變異是細(xì)胞癌變的主因，基因具體的變異方式有很多，比較常見的是單個(gè)堿基的置換和堿基的缺失。個(gè)別基因的加倍，即染色體組中該基因的數(shù)目增加也是常見的基因變異形式。很多癌基因就是通過加倍的方式，制造自己的分身，從而達(dá)到多表達(dá)相關(guān)蛋白質(zhì)的目的。
另外，基因位于染色體上，當(dāng)染色體出現(xiàn)問題，位于其上的基因當(dāng)然也會(huì)產(chǎn)生變異，很多染色體異常同樣會(huì)造成癌癥。我們現(xiàn)在所熟知的這一現(xiàn)象，在上世紀(jì)中葉之前對(duì)人類而言仍然是未知領(lǐng)域。人類最早認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，還要從費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)說起。1956年到1960年間，彼得·諾維爾和大衛(wèi)·亨格福德在對(duì)人類白血病進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)（多達(dá)95%）慢性粒細(xì)胞性白血病患者的癌細(xì)胞中，第22號(hào)染色體與常人相比明顯更短。
進(jìn)一步的分析表明，不光是癌細(xì)胞，這些患者基因組中的22號(hào)染色體確實(shí)存在異常，這是人類第一次證明染色體異常和癌癥間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)性。由于諾維爾與亨格福德在美國費(fèi)城完成這項(xiàng)研究，因此人們將這種發(fā)生異常的22號(hào)染色體稱為費(fèi)城染色體。至此，費(fèi)城染色體的故事才剛剛開始。
科學(xué)家們知道了費(fèi)城染色體存在異常，但是這種異常如何發(fā)生，尚且不得而知。1973年，芝加哥大學(xué)的珍妮特·羅利發(fā)現(xiàn)，費(fèi)城染色體出現(xiàn)的真正原因在于攜帶者的9號(hào)染色體和22號(hào)染色體發(fā)生了一部分交換（稱為染色體易位），交換的結(jié)果就是9號(hào)染色體變長了一點(diǎn)，而22號(hào)染色體則變短了。接下來的問題，就是回答為什么這種易位會(huì)造成白血病的發(fā)生。
在眾多科學(xué)家的努力下，真相被逐步揭開。1983年，科學(xué)家們又進(jìn)一步解析了9號(hào)和22號(hào)染色體易位的后果。易位后，9號(hào)染色體上的Abl基因和22號(hào)染色體上的BCR基因恰好連接在了一起，拼成了一個(gè)原本不存在于人類基因組的BCR-Abl融合基因。這個(gè)基因可以編碼一種結(jié)構(gòu)特殊的酪氨酸激酶，這正是我們前面提到的一種“暴走傳令兵”。接下來的任務(wù)就是設(shè)法發(fā)明阻斷藥物，讓暴走的酪氨酸激酶停止作妖。
△9號(hào)/22號(hào)染色體易位和4號(hào)/20號(hào)染色體易位示意圖（圖片來源：維基百科“染色體易位”）
九十年代初，一直致力于研究酪氨酸激酶抑制劑的以色列科學(xué)家亞歷山大·萊維斯基，證實(shí)某種抑制劑有促使慢性粒細(xì)胞性白血病的癌細(xì)胞死亡的效果。布萊恩·德魯克爾和尼古拉斯·萊登在此基礎(chǔ)上制備了代號(hào)STI571的化合物伊馬替尼，它還有個(gè)更響亮的名字——“格列衛(wèi)”。
伊馬替尼是人類歷史上第一個(gè)成功研制的小分子靶向藥物，它的出現(xiàn)讓曾經(jīng)的不治之癥變成了只需定期服藥就能得以控制的慢性疾病，絕大多數(shù)慢粒白血病患者都能享有和常人無異的生活與壽命。
現(xiàn)在，人們已經(jīng)知道，染色體在人體內(nèi)發(fā)生各種異常的概率比原先的想象要高。染色體不僅可能出現(xiàn)某些片段的缺失、重復(fù)、倒置，還能在兩條染色體間發(fā)生插入、易位重組、自成環(huán)甚至相互連接，還有可能發(fā)生被稱為“染色體粉碎”的現(xiàn)象。
△染色體易位以外的各種染色體異常（圖片來源：參考文獻(xiàn) 10）
染色體粉碎是最初在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種復(fù)雜的基因組重排現(xiàn)象。細(xì)胞的一條（或幾條）染色體在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生大量的DNA雙鏈斷裂，形成小的DNA碎片，之后這些碎片被細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制隨機(jī)地拼接起來，形成新的染色體。
染色體粉碎相當(dāng)于DNA上基因片段的大洗牌，其對(duì)于基因組正常功能的影響可想而知。染色體粉碎會(huì)同時(shí)影響大量基因，引起基因的擴(kuò)增、缺失、重排和融合等，從而導(dǎo)致正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的快速轉(zhuǎn)化。
△染色體粉碎示意圖（左）和粉碎后的異常舉例（右）（圖片來源：參考文獻(xiàn) 9）
從1960年發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體，到1992年伊馬替尼開始臨床實(shí)驗(yàn)，再到2001年FDA批準(zhǔn)格列衛(wèi)上市，已經(jīng)過去了40年。從這段歷史中，我們可以深切地體會(huì)到科學(xué)研究的傳承和發(fā)展，以及取得成功的艱難與不易。發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體的兩位科學(xué)家已經(jīng)離開人世，上面提到名字的其余科學(xué)家均得到過沃爾夫獎(jiǎng)或拉斯克獎(jiǎng)的肯定，他們中的任何人在未來獲得諾獎(jiǎng)都毫不意外。
問題不光出在基因序列上——DNA甲基化
DNA作為遺傳物質(zhì)，實(shí)際上存在于我們體內(nèi)的每一個(gè)體細(xì)胞中，而且各種體細(xì)胞雖然都有自身的功能，但其實(shí)它們攜帶的DNA序列都是同一套。為什么同一套DNA最后會(huì)表達(dá)出不一樣的細(xì)胞？或者說為什么皮膚細(xì)胞增殖以后還是皮膚細(xì)胞，而不會(huì)變成小腸上皮細(xì)胞？
同一套遺傳物質(zhì)，在不同體細(xì)胞中出現(xiàn)不同表達(dá)的現(xiàn)象，說明了遺傳物質(zhì)在進(jìn)行表達(dá)的時(shí)候會(huì)有所取舍。細(xì)胞內(nèi)的DNA，纏繞在組蛋白周圍，我們姑且把DNA稱為“細(xì)胞飯店”，把根據(jù)DNA所能表達(dá)的蛋白質(zhì)稱為“菜譜”。
通過上面的敘述，我們可以看出雖然“細(xì)胞飯店”準(zhǔn)備了一本厚厚的“菜譜”，但是根據(jù)“分店”位置和“顧客”類型的不同，“套餐”種類也不一樣。那么，不同“分店”決定自己獨(dú)有“套餐”的機(jī)制到底是怎樣的？這位“配餐師”，就是DNA甲基化。
DNA長鏈中，有一些特殊的位置，可以通過添加一個(gè)甲基來形成甲基化。也就是說堿基對(duì)的序列并沒有變化，只不過是在某些位置上添加了一點(diǎn)點(diǎn)小小的“印記”。這種“印記”的權(quán)力和作用相當(dāng)大，哪些基因能夠表達(dá)，哪些基因需要掩蓋，正是由這些“印記”所決定。“印記”的存在與否，是基因能否表達(dá)的關(guān)鍵。
而且，細(xì)胞分裂的時(shí)候，不僅DNA序列，其上存在的甲基“印記”也會(huì)同時(shí)被復(fù)制，這就決定了細(xì)胞種類的穩(wěn)定性，“分店”開的再多，“菜譜”也保持不變。
△DNA甲基化和DNA甲基化的復(fù)制，來源：參考文獻(xiàn) 15
九十年代后，科學(xué)家們注意到，DNA甲基化異常是抑癌基因失效的重要原因之一。癌細(xì)胞中，很多種抑癌基因被打上錯(cuò)誤的“標(biāo)記”，造成抑癌作用無法發(fā)揮，進(jìn)而產(chǎn)生癌變可能。在胃癌等很多種癌癥中，DNA甲基化造成的抑癌基因失效，比基因的突然變異和染色體異常發(fā)生的幾率還要高。
類似DNA甲基化這樣，雖然沒有發(fā)生DNA遺傳序列的變化，但是仍然可以表現(xiàn)出不同性狀的遺傳形式，叫做表觀遺傳學(xué)。DNA甲基化只是表觀遺傳學(xué)中的一種作用方式，其它的形式還包括組蛋白修飾、RNA干擾等等。
在DNA甲基化以及由此致癌的相關(guān)研究早期起到關(guān)鍵作用的霍華德·錫達(dá)和阿哈龍·拉津，已經(jīng)獲得了沃爾夫獎(jiǎng)和蓋爾德納國際獎(jiǎng)，但遺憾的是阿哈龍·拉津已于2019年去世。鑒于人類對(duì)表觀遺傳學(xué)重要性的認(rèn)識(shí)在逐漸深入，霍華德·錫達(dá)在未來獲得諾獎(jiǎng)的可能性相當(dāng)大。
△DNA甲基化示意圖以及甲基化異常造成的基因失效（圖片來源：參考文獻(xiàn) 15）
癌癥作為困擾人類的重大頑疾，每年可以造成將近2000萬新增病例和將近1000萬死亡病例，并且給患者本身、家人乃至全社會(huì)帶來巨大的痛苦。今天介紹的這幾項(xiàng)與癌基因直接相關(guān)的研究，均是人類抗癌斗爭史上的高光片段。它們的出現(xiàn)，讓人類對(duì)抗癌癥的手段和技術(shù)水平發(fā)生了根本性的飛躍。
期待這些向未知進(jìn)軍，艱苦求索的科學(xué)家們，能夠最終獲得諾獎(jiǎng)殊榮。
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5. 現(xiàn)身說法：怎么才能得諾貝爾獎(jiǎng)？｜科學(xué)春秋
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12. 格列衛(wèi)誕生記：難以復(fù)制的抗癌奇跡
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13. 《我不是藥神》里的格列寧，究竟是不是“神藥”？| 果殼 科技有意思
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何同林