科技改變生活 · 科技引領未來
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文｜張羽岐楊燕編輯｜昝立永制圖｜李紫雅2022年1月13日，57歲的心臟病患者戴維·貝內特在豬心移植術后成功脫離了ECMO（體外膜肺），目前恢復良好。在此之前，1月7日，美國馬里蘭大學醫學院成功將一只轉基因豬的心臟移植到貝內特的體內。在敲除
文｜張羽岐 楊燕
編輯｜昝立永
制圖｜李紫雅
2022年1月13日，57歲的心臟病患者戴維·貝內特在豬心移植術后成功脫離了ECMO（體外膜肺），目前恢復良好。
在此之前，1月7日，美國馬里蘭大學醫學院成功將一只轉基因豬的心臟移植到貝內特的體內。在敲除了四個基因的情況下，7小時的手術后，貝內特并未立即出現體內排異現象，得以保證供體在人體內存活。
對于醫學界來說，這無疑這是“異種移植”（將動物器官移植到人體內）成功落地的重要節點。
豬心變人心，豬心值黃金，一顆豬心救了一條生命，這無疑是一次巨大的嘗試。在此之前，人類更多的嘗試是在人體自身器官移植上，第一臺人類供體的腎臟移植術僅過去68年，1967年，南非開普敦才在摸索中進行了人類史上第一臺心臟移植手術，但是患者因肺部感染僅存活了18天。
換心、換肺，亦或者切肝、換腎只是解決患者問題的第一步。移植之后還需要更多的時間，讓供體與受體融合，要么生，要么死。1978年，上海瑞金醫院的張世澤醫生完成了國內首例心臟移植術，雖然移植成功，但是患者僅存活了109天。
不僅如此，服用抗排斥反應藥物、抗感染藥物等或半生，甚至終身伴隨患者。一手拿著萬塞維（抗CMV，即巨細胞病毒感染），一手放著環孢素（抗排斥反應藥物），想看看有沒有選擇，然而沒有一種藥能夠放下。
對患者來說，供體是當下生存的基礎，排異藥物才是持續生存的將來。隨著技術的成熟，這個藥物市場是否會迎來春天？移植背后是否有黃金般的上下游需求？
01 器官移植分水嶺：技術開啟產業爆發期？
把豬心移植到人體內，聽起來就是件足夠瘋狂的醫學嘗試。
這起案例本身具有特殊性。貝內特作為全球首例嘗試“豬心移植”手術的當事人，在接受移植手術之前近兩月只能靠心臟支持系統維系生命，同時，因為有過不遵醫囑的“前科”，人體器官移植這條路也被他堵死了。
情況危急，別無他法，同時病人主觀愿意配合，是這項風險極高的手術最終能實施的必備要素。
當然，貝內特也是幸運的，幾十年來，全世界的科學家和無數需要器官移植的患者都在等著異種移植的進步，很多人直到去世前都沒能看到這一天。而此次在FDA的緊急認證和馬里蘭大學的推動下，這一手術才終于落地。
隨著這起“異種移植”手術的向前推進，醫學新時代的大門也在緩緩打開。
如果說科技是第一生產力，那么醫學領域的一大步，往往意味著產業上下游擴容的新契機。
“豬心移植”的新聞滿世界刷屏時，李強開始籌劃重新撿起自己此前擱置的一款仿制藥的計劃書。
藥品名稱是萬賽維，也叫鹽酸纈更昔洛韋片。早在2018年，李強和朋友就在試圖打通這款羅氏旗下原研藥的仿制生產鏈條。
這事并不難。從生產角度分析，全球70%的纈更昔洛韋片原料藥都是用李強朋友家藥廠出口的中間體制作的，羅氏的原研藥專利已經過期。論精細化加工能力，對雜質和產量的要求，這家原料藥廠同樣妥妥的能達到國內外藥典要求。
從價格看，抗排斥藥物大都較為昂貴，羅氏的萬賽維16500元/盒，印度仿版要2300元/盒，而手握原料藥的他們能將成本控制在印度價格的1%左右，價格優勢還是很明顯的。
但從投入產出比的角度來看，這事不容易。鹽酸纈更昔洛韋片有兩大適應癥，一個是作為抗排異藥物，用于器官移植后的免疫抑制，另一個是用于艾滋病人晚期視神經病變引起的眼盲等并發癥。
目前發達地區艾滋病人大多有完善的免費藥物體系，很少發展到晚期，而國內器官移植市場更是年操作總量在一萬例上下，體量非常固定。簡單來說，纈更昔洛韋片面向的是一個非常剛需但體量較小的用戶群體。
用戶量少，意味著市場銷售額基本穩定，而仿制一款藥的成本卻不低。李強算了一筆賬，這款藥研發成本在2800萬左右，加上藥物的生產成本，申報一致性評價，前后大概需要2-3年的時間，前期投入在3500萬上下，并不是一筆小數目。如果除去政府補貼等因素，前期投入至少要7年才能回本。
對很多醫藥投資人來說，前期投入大，后期回本慢，每年利潤固定，這顯然更接近于公益而非生意。在聊了一圈身邊的醫藥投資人都無果后，李強無奈擱置了這款藥的仿制進度。
“豬心移植”給整個產業帶來了求之不得的增長機會。如果豬心可以成功移植到人身上，那么無論是供體也好，還是可以進行的手術病人也好，都會大量增加。
真實市場迷霧：剛需背后難題待解
一旦器官移植領域從質變積累到量變，那么“免疫抑制劑”這座金礦必然隨之水漲船高。
心臟移植技術在中國已經發展了45年。目前中國累計開展器官移植超過10萬例，是僅次于美國的第二大器官移植大國。
不可忽視的是，技術難題之外，巨大的供需缺口才是更難解的痛點。
以心臟移植手術為例，《中國心血管健康與疾病報告2019》數據顯示，推算心血管病現患人數3.3億，其中心衰病人890萬。對于終末期心力衰竭類病癥來說，心臟移植是最有效的治療方式之一，需要做心臟移植的病人并不在少數。
《中國器官移植發展報告》最新版顯示，2015年至2019年，肝腎器官移植等待者數量逐年遞增，腎臟移植等待者從21411人增至47382人，肝臟移植等待者從2209人增至4763人。心臟、肺臟分配系統于2018年10月22日啟動，首年（2019年）統計，有338人等待心臟移植，89人期望能夠盡快移植肺臟。
但是，截至2019年，全國35家心臟移植中心，全面實施腦死亡心臟捐獻以來，2015~2018年僅完成心臟移植1583例。
中國人體器官捐獻管理中心數據顯示，截至2022年1月20日，國內實現器官捐獻38047例。
盡管等待者不在少數，但是能夠進入手術狀態或是能夠得到供體捐贈的比例并不高。腎移植作為移植手術最熟練，且能夠親緣性捐贈的“工種”，自2015年至2019年手術比例屢屢升高（從6950例升至12124例），但與等待者比較這個數字還遠遠不夠。
心臟移植術更甚。其一，技藝要精深，其二，供體要“精美”。在此種要求之下，2015年全國心臟移植手術仍僅有279例，盡管2019年以后技術跨越式突破（供體保存從冰塊短效保存向無缺血心臟移植技術轉變），但受條件所限，2019年能夠進入手術階段的只有679例，除此之外，等待者也不在少數。
對于龐大的患病人群來說，供需之間的巨大差異，注定很多人必須一直等待。有專家曾對外表示，因為缺少供體，有些有資質的醫院甚至幾年都沒有完成一例移植手術。
而“豬心移植”技術的出現，給出了另一條思路-異種移植。
技術突破之后，產業爆發期必然也是上下游的收獲期。一旦器官捐獻的瓶頸得到突破，免疫抑制市場將呈爆發性增長。
值得關注的問題是，“豬心移植”這一技術，從全球首例到成熟期還有多遠呢？
李強對此很樂觀，他更愿意把這件事看成是長期投資。據他觀察，國內的器官移植市場一直在積累勢能。對他來說，當下的行業沉寂期正是儲備子彈的時候，目前國內免疫制劑行業增速較慢，大量患者需求沒有得到滿足。隨著技術進步，病例增多，免疫制劑產品也許有個“小而美”的新時代。
03 尾聲：多題待解
一臺腎移植手術至少需要2小時，而一臺肝移植手術最快4小時，最慢可能需要12小時，甚至可能分為上半場手術與下半場“決賽”。對心臟移植手術來說，手術時間可比肝臟移植要求更高。正如某三甲醫院手術室護士所說，只有高年資的護士（5年以上工齡）才有資格跟臺心臟移植手術。
180家醫院，是擁有人體器官移植執業資格的具體數字。在2021年的最新統計中，僅有1/3左右（66家）醫院有資格開展心臟移植手術，而能夠作為心臟移植醫師的培訓基地的醫院只有4家（中國醫學科學院阜外心血管病醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、廣東省人民醫院）。
“執照”意味著專業和技術，而其背后代表的是生存幾率。以2019年國內統計心臟移植術患者生存率為例，總體上來看，院內總存活率在93.2%，但院內感染、心搏驟停、二次開胸、氣管切開等總是增加風險的一個分子，分子未必能攪動全局，但是稍有風吹草動，很可能改變患者生存幾率。
然而，對于每一位手術的患者來說，這只是術中或術后緩沖期的問題之一，此后多年都伴隨著生存率的遞減。從2015年-2019年，總體上來說術后一年的平均生存率為85.2%，而到了第三年平均生存率降低至80%。相比于兒童，或因年齡與病種的區別。成年人的1年/3年生存率總體上略低于兒童。
醫學本身就是長效收益的學科，在器官移植領域更是要求嚴格，技術、人才哪一個都不能差。
然而技術、人才之外，獲得一顆“合法”的心臟實屬不易。 2015年1月1日以后，中國公民自愿器官捐獻成為器官移植的唯一合法來源。在此之前，器官買賣等可以在灰色地帶來回跳躍，盡管有措施加持后，“灰色渠道”只是相對減少，但是有關對器官買賣行業的打擊更甚。
一面是法規趨嚴，另一面是剛剛建起的人體器官捐贈體系。從2015年-2019年。親屬間活動捐贈的數量基本持平。但公民逝世后捐贈基本經歷了波峰與波谷（2015年的2766例至2019年的5818例）。原衛生部副部長黃潔夫用“刮骨療毒”“壯士斷腕”來形容器官捐獻移植改革的歷史，盡管2015年并非開端，但卻是節點之一。
也許一顆豬心變人心是可能的開始，然而一顆拳頭大小的心臟背后還有無法攻克的難題，比如基因編輯、排異處理等等。
在國內現有的規則中，人類基因編輯實驗限于醫療或研究目的，且進行生殖性細胞基因改造，不允許培養人與其他生物的嵌合體胚胎，更不許克隆人。南方科技大學賀建奎事件是其中一次，但未必是唯一一次（2018年11月26日，賀建奎“基因編輯嬰兒”事件引發軒然大波），就連這次的心臟患者曾經因殺人案入獄，也成為世人口中能否通過醫學倫理審查的要求之一，更何況醫學倫理的其他要求。
一顆心臟背后有市場的推動，然后在市場之外仍有技術、人才的加持。除此之外，每一條政策、以及背后的醫學倫理問題，仍然是路漫漫其修遠兮。
盡管一顆豬心讓人看到了“黃金”，然而黃金背后還有它的暗坑，2007年3月21日《人體器官移植條例》出臺后，又引起業界不小變革。技術革新后市場會怎樣？也只有實踐能給出答案。
（作者系《財經》研究員）
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