厄洛替尼價格（雷莫蘆單抗聯(lián)厄洛替尼驚險過關(guān)）

2月27日美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會投票結(jié)果認(rèn)為，雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼一線（初始）治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌有獲益，委員會將召開雷莫蘆單抗適應(yīng)癥擴展的聽證會。雖然咨詢委員會投票通過了，但是投票票數(shù)是6票贊成對5票反對，為什么那么多專家

2月27日美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會投票結(jié)果認(rèn)為，雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼一線（初始）治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌有獲益，委員會將召開雷莫蘆單抗適應(yīng)癥擴展的聽證會。

雖然咨詢委員會投票通過了，但是投票票數(shù)是6票贊成對5票反對，為什么那么多專家反對呢？FDA會不會參考咨詢委員會的意見呢？最后雷莫蘆單抗和貝伐珠單抗相比又如何呢？

6票對5票，雷莫蘆單抗+厄洛替尼為何爭議大？

雷莫蘆單抗是禮來公司開發(fā)的VEGFR2 單抗隆抗體，屬于抗血管生成藥物。全球大型III期臨床研究RELAY結(jié)果顯示：雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰劑可顯著降低初治晚期EGFR突變患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，中位無進(jìn)展生存期延長7個月。基于這個研究結(jié)果，禮來向美國FDA申請擴展雷莫蘆單抗的適應(yīng)癥至EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線治療。

那美國FDA會不會批呢？通常美國FDA會參考FDA腫瘤藥物咨詢委員會的意見，如果咨詢委員會投票結(jié)果認(rèn)為一個藥物是有獲益的，那么FDA就會傾向咨詢委員會的意見批準(zhǔn)這個藥物的適應(yīng)癥。但這個不是絕對的，有時FDA也會跟咨詢委員會的意見相反。

現(xiàn)在咨詢委員會已經(jīng)投票通過認(rèn)可RELAY研究的結(jié)果，但是我們看投票的票數(shù)是6票贊成，5反對，僅僅嬴了1票，為什么有差不多一半的專家反對呢？反對意見可能主要集中在以下三方面：

1.對照組的厄洛替尼在美國是個快過時的藥物。目前在美國，EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物是奧希替尼，很多醫(yī)生可能已經(jīng)不用厄洛替尼了，而RELAY研究的對照組是厄洛替尼+安慰劑，而不是奧希替尼+安慰劑，我們知道根據(jù)FLAURA研究，奧希替尼單藥的中位無進(jìn)展生存期已經(jīng)達(dá)到18.9個月，這跟厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗的19.4個月相差無幾。因此一些專家會認(rèn)為雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼相比美國臨床用的一線藥物奧希替尼沒優(yōu)勢。

2.治療腦轉(zhuǎn)移效果不明。我們知道腦部是EGFR突變患者常見的轉(zhuǎn)移器官，靶向藥藥物對于腦轉(zhuǎn)移的控制非常重要，然而雷莫蘆單抗作為一種大分子藥物治療腦轉(zhuǎn)移的療效依然不明確，RELAY研究也排除了腦轉(zhuǎn)移的患者，不過RELAY研究中雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼似乎能減少腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。相反，美國目前一線標(biāo)準(zhǔn)藥物奧希替尼對腦轉(zhuǎn)移的療效可是杠杠的，即使腦膜轉(zhuǎn)移也能有效治療。

3.不良反應(yīng)增加，接受雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼治療的患者3級或更嚴(yán)重的治療緊急事件發(fā)生率更高（72％vs 54％），不過這在很大程度上是由于高血壓發(fā)生率的差異（24％vs 5％），盡管這些事件都不是很嚴(yán)重。此外聯(lián)合治療組中有1例患者因血胸而死亡，而安慰劑組無1例死亡。上述不良反應(yīng)的差異都讓專家擔(dān)心聯(lián)合治療會不會影響患者生活質(zhì)量。

雷莫蘆單抗PK貝伐珠單抗

雷莫蘆單抗并未在國內(nèi)上市，國內(nèi)患者更熟悉的是老牌抗血管生成藥物貝伐珠單抗。中國的大型III期臨床研究CTONG1509結(jié)果顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼一線治療相比厄洛替尼單藥顯著延緩患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，中位無進(jìn)展生存期延長了6.7個月。

目前，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼已作為一線治療推薦寫入歐洲ESMO臨床實踐指南、日本肺癌診療指南以及我國CSCO原發(fā)性肺癌診療指南。歐洲、日本以及我國將貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼寫入指南也有其合理性，首先在這些地區(qū)和國家奧希替尼并未在一線治療中廣泛應(yīng)用，一些歐洲國家甚至沒有批準(zhǔn)奧希替尼一線治療的適應(yīng)癥，厄洛替尼依然是重要的一線藥物。其次貝伐珠單抗和厄洛替尼都是比較老牌的藥了，價錢相對便宜，即使聯(lián)合使用經(jīng)濟負(fù)擔(dān)也比奧希替尼要低，這些地區(qū)和國家的醫(yī)療保險都是政府主導(dǎo)的，經(jīng)濟賬肯定要算，綜合來看貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼相比奧希替尼一線治療可能更有性價比。

那雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼相比如何呢？我們可以看看以下的表格↓

注：HR為相對風(fēng)險， 數(shù)值越小代表相比對照組的風(fēng)險越小，獲益越大

通過比較，我們可以看到貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療的總體無進(jìn)展生存期獲益比雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼會略大一些，尤其是L858R突變?nèi)巳海惙ブ閱慰沟臒o進(jìn)展生存期獲益似乎更大，但這不能排除RELAY研究中對照組的安慰劑效應(yīng)削弱了雷莫蘆單抗的優(yōu)勢。

治療腦轉(zhuǎn)移方面貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼獲益更大，而雷莫蘆單抗的RELAY研究直接就排除了腦轉(zhuǎn)移患者，但RELAY研究中雷莫蘆單抗組出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者比例較對照組低（0.9%VS. 3.6%），似乎說明雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼能減少腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。

治療肝轉(zhuǎn)移方面雷莫蘆單抗有更大獲益，貝伐珠單抗的CTONG1509并沒有將肝轉(zhuǎn)移作為分層因素，也就沒有專門統(tǒng)計肝轉(zhuǎn)移患者的數(shù)據(jù)。不過從貝伐珠單抗+阿替利珠單抗+化療的IMpower150研究結(jié)果看，貝伐珠單抗聯(lián)合治療同樣有提高肝轉(zhuǎn)移患者獲益的可能。

耐藥后出現(xiàn)T790M突變患者的比例，貝伐珠單抗似乎稍低，但低的不多，是藥物特性還是偶然因素尚不明確。

不良反應(yīng)方面貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗大同小異，相比厄洛替尼單藥明顯增加的嚴(yán)重不良反應(yīng)是高血壓和蛋白尿。值得的注意的是雖然雷莫蘆單抗可適用于鱗癌，RELAY研究也沒有排除鱗癌，但鱗癌并不作為研究的分層因素，不列入統(tǒng)計，到底RELAY研究有沒有納入鱗癌患者，并沒有相關(guān)報道。

總的來說，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼和雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼兩個方案療效和不良反應(yīng)差異不大，但是貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療腦轉(zhuǎn)移患者的療效比雷莫蘆單抗更確切。

中國大陸患者未來或能接受雷莫蘆單抗治療

雖然禮來公司似乎沒有很積極推動雷莫蘆單抗在中國大陸上市，但早在2018年國內(nèi)的科倫藥業(yè)已成為國內(nèi)首家獲得雷莫蘆單抗生物類似藥臨床試驗批件的企業(yè)，就是說國內(nèi)藥企早已經(jīng)開始雷莫蘆單抗仿制藥的臨床研究。雷莫蘆單抗在國外的適應(yīng)癥包括聯(lián)合多西他賽用于非小細(xì)胞肺癌二線治療，鱗癌也適用，如果國內(nèi)藥企仿制成功，那么國內(nèi)患者，尤其是鱗癌患者將會有更多治療選擇。