纈沙坦分散片價(jià)格（國(guó)內(nèi)首仿藥挑戰(zhàn)諾華美國(guó)專利）

作者：Jack6月19日，蘇州晶云藥物科技股份有限公司（簡(jiǎn)稱”蘇州晶云“）的科創(chuàng)板上市申請(qǐng)正式受理。招股書中，蘇州晶云披露了全資子公司科睿思首仿藥挑戰(zhàn)諾華重磅藥物的最新進(jìn)展。瑞士諾華公司（Novartis）已經(jīng)在2019年10月17日在美國(guó)

作者：Jack

6月19日，蘇州晶云藥物科技股份有限公司（簡(jiǎn)稱”蘇州晶云“）的科創(chuàng)板上市申請(qǐng)正式受理。

招股書中，蘇州晶云披露了全資子公司科睿思首仿藥挑戰(zhàn)諾華重磅藥物的最新進(jìn)展。

瑞士諾華公司（Novartis）已經(jīng)在2019年10月17日在美國(guó)特拉華州聯(lián)邦初級(jí)法院對(duì)包括科睿思在內(nèi)的15位被告提起訴訟，主張?jiān)谄鋼碛械膶＠?hào)為US8,101,659、US8,796,331、US8,877,938及US9,388,134的美國(guó)專利（四項(xiàng)專利合稱“原研專利”）到期前，包含科睿思在內(nèi)的15位被告提交的關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦鈉片的首仿藥申請(qǐng)，尋求商業(yè)生產(chǎn)、使用、銷售、許諾銷售或進(jìn)口沙庫巴曲纈沙坦鈉片的行為，構(gòu)成對(duì)諾華原研專利的侵權(quán)。

諾華原研藥Entresto?沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一款抗心衰的重磅藥物，2015年7月7日被美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)上市，是諾華開發(fā)的全球首個(gè)血管進(jìn)賬素受體腦啡肽酶抑制劑，2019年全球銷售額17.26億美元。

為什么要挑戰(zhàn)？挑戰(zhàn)成功的首仿藥有180天紅利期

美國(guó)1984年9月24日頒布的藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法（又稱Hatch-Waxman法案），開創(chuàng)了仿制藥的現(xiàn)代審評(píng)體系，同時(shí)對(duì)藥品的專利法也做出了重大的更改，從而推動(dòng)了美國(guó)仿制藥快速發(fā)展。美國(guó)首仿藥的概念也起源于此。

根據(jù)美國(guó)相關(guān)法律規(guī)定，持有新藥批件持有人，可以在FDA的橙皮書上列出新藥的相關(guān)專利。根據(jù)Hatch-Waxman法案，如果仿制藥申請(qǐng)人在橙皮書中參比藥物的專利期沒有屆滿前提出仿制藥上市申請(qǐng)，則需要提交Paragraph IV（Paragraph IVcertification）聲明，即主張相關(guān)原研專利是無效的，或者其制造、使用或銷售所提交申請(qǐng)的藥品不會(huì)侵犯相關(guān)原研專利的聲明）。

該法案規(guī)定，在“專利無效或者批準(zhǔn)正在申請(qǐng)的藥物不會(huì)侵犯專利”的情況下，第一個(gè)向美國(guó)FDA遞交ANDA、并含有Paragraph IV聲明的仿制藥申請(qǐng)者，如果專利挑戰(zhàn)成功，則FDA將給予180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。

為了鼓勵(lì)仿制藥企積極挑戰(zhàn)原研藥專利，在這180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準(zhǔn)其他的ANDA持有人上市，而獲得市場(chǎng)獨(dú)占期的仿制藥的定價(jià)可以高達(dá)原研藥的94%，以彌補(bǔ)其在專利挑戰(zhàn)時(shí)消耗的訴訟費(fèi)用，并快速地收回成本，由于美國(guó)的藥品價(jià)格完全通過市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)決定，政府不進(jìn)行干預(yù)。完全市場(chǎng)化的價(jià)格形成機(jī)制使得競(jìng)爭(zhēng)格局成為最重要的價(jià)格決定因素，新進(jìn)入者都將以價(jià)格的犧牲來換取市場(chǎng)份額的提升，因此是否獲得180天市場(chǎng)獨(dú)占期對(duì)收益可以產(chǎn)生非常大的區(qū)別。

這個(gè)180天的市場(chǎng)獨(dú)占期對(duì)于仿制藥企業(yè)來說非常關(guān)鍵。如果不發(fā)起專利挑戰(zhàn)，仿制藥企業(yè)只能等新藥橙皮書中所列的所有專利都過期之后，方能獲批上市，此時(shí)的市場(chǎng)可能已經(jīng)被原研藥廠和首仿藥廠蠶食殆盡。因此仿制藥企業(yè)都很關(guān)注在原研藥上市滿4年后的首仿日（NCE-1日）提交挑戰(zhàn)聲明的申請(qǐng)，以期能夠獨(dú)享或共享這180天市場(chǎng)獨(dú)占期。

科睿思就是在諾華Entresto?上市四年后的首仿日到來那天，于2019年7月8日成功向美國(guó)FDA提交了針對(duì)原研藥Entresto?的首仿申請(qǐng)，科睿思作為沙庫巴曲纈沙坦鈉片的仿制藥申請(qǐng)人提出了Paragraph IV聲明，主張沙庫巴曲纈沙坦鈉片的相關(guān)原研專利是無效的，或者其制造、使用或銷售所提交申請(qǐng)的藥品不會(huì)侵犯相關(guān)原研專利。

諾華原研藥Entresto?采用了兩種活性成分形成的共晶晶型，并都申請(qǐng)了專利，該共晶專利在中國(guó)和美國(guó)將分別于2026年和2027年過期，這是科睿思（蘇州晶云）首仿藥開發(fā)及專利挑戰(zhàn)的關(guān)鍵壁壘。

但據(jù)蘇州晶云披露，晶型專利是仿制藥開發(fā)的最大壁壘之一，創(chuàng)新晶型技術(shù)開發(fā)能突破該壁壘，將是盡早將仿制藥成功上市的關(guān)鍵。其利用自身技術(shù)開發(fā)出創(chuàng)新共晶晶型，突破了諾華共晶晶型專利壁壘。

目前該申請(qǐng)正處在審批階段。若該首仿項(xiàng)目成功獲批，則可在諾華Entresto?晶型專利在2026年和2027年過期前提前上市，并與其他獲批該品種首仿藥的企業(yè)分享180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。180天市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)，僅允許原研藥及首仿藥上市銷售，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)較低，首仿藥從而可能獲取較高的市場(chǎng)份額。180天市場(chǎng)獨(dú)占期過后可能有其他創(chuàng)新晶型的仿制藥上市，但一般而言，此時(shí)首仿藥以其市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)仍有可能享受較多的市場(chǎng)份額并保持穩(wěn)定的銷售。

這已不是蘇州晶云第一次參與挑戰(zhàn)美國(guó)首仿藥

蘇州晶云是中國(guó)首家專注于新藥晶型研發(fā)的CRO（Contract Research Organization合同研究組織）公司。CRO企業(yè)主要提供從藥物發(fā)現(xiàn)、到臨床試驗(yàn)等各個(gè)環(huán)節(jié)服務(wù)的專業(yè)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)某些藥物研制試驗(yàn)和申報(bào)注冊(cè)的工作任務(wù)，主要服務(wù)于新藥上市及之前的階段。

截至2019年12月31日，蘇州晶云擁有34項(xiàng)已授權(quán)的國(guó)內(nèi)專利（其中發(fā)明專利30項(xiàng)）和80項(xiàng)已授權(quán)的境外專利。

據(jù)其招股書披露，在挑戰(zhàn)諾華之前，蘇州晶云就曾參與過對(duì)強(qiáng)生等公司研發(fā)的Imbruvica?依布替尼膠囊的美國(guó)首仿申請(qǐng)。

Imbruvica?依布替尼膠囊是由強(qiáng)生公司和Pharmacyclics,Inc.（2015年5月被艾伯維收購）聯(lián)合開發(fā)的全球首個(gè)上市的BTK抑制劑，用于套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。

該原研藥于2013年11月在美國(guó)獲批上市，2017年8月在中國(guó)獲批上市。該原研藥化合物和晶型的美國(guó)專利分別將在2027年11月和2033年10月過期，相差近6年時(shí)間。

蘇州晶云針對(duì)該原研藥的創(chuàng)新晶型專利（US9751889）于2017年9月獲得美國(guó)專利局授權(quán)，這意味著相較于普通仿制藥，采用該創(chuàng)新晶型技術(shù)的合作伙伴可將其開發(fā)的仿制藥提前6年推向市場(chǎng)。

2015年，公司將該創(chuàng)新晶型專利及技術(shù)許可給西班牙知名原料藥公司Esteve Quimica, S.A.，以支持其開發(fā)對(duì)應(yīng)的創(chuàng)新晶型原料藥。利用Esteve Quimica, S.A.供應(yīng)的創(chuàng)新晶型原料藥，兩家國(guó)際仿制藥公司開發(fā)出針對(duì)Imbruvica?的首仿藥，于2017年11月13日成功向美國(guó)FDA提交首仿申請(qǐng)。

諾華對(duì)科睿思（蘇州晶云）專利挑戰(zhàn)的反擊和影響

FDA在受理了科睿思的首仿藥上市申請(qǐng)后，科睿思已根據(jù)相關(guān)法律規(guī)定向諾華發(fā)出了書面通知，載明其已申請(qǐng)沙庫巴曲纈沙坦鈉片首仿藥上市的事實(shí)和法律依據(jù)等。

諾華在收到科睿思的通知之日起45日內(nèi)提起了訴訟。諾華的訴訟請(qǐng)求具體包括：

（1）判決科睿思提交首仿藥申請(qǐng)侵犯了其原研專利；

（2）頒發(fā)永久禁令，禁止科睿思及其高管、代理、律師、雇員等人員在原研專利到期（含專利延長(zhǎng)期）前于美國(guó)境內(nèi)參與商業(yè)制造、使用、銷售、許諾銷售，或向美國(guó)進(jìn)口科睿思首仿藥申請(qǐng)項(xiàng)下的產(chǎn)品；

（3）裁定原研專利到期前（含專利延長(zhǎng)期），科睿思的首仿藥申請(qǐng)不得審批通過；

（4）判決參與商業(yè)制造、使用、銷售、許諾銷售或進(jìn)口科睿思首仿藥申請(qǐng)項(xiàng)下產(chǎn)品構(gòu)成對(duì)原研專利的直接侵權(quán)、間接侵權(quán)或幫助侵權(quán)；

（5）科睿思應(yīng)當(dāng)對(duì)原研專利的直接侵權(quán)、間接侵權(quán)或幫助侵權(quán)承擔(dān)賠償責(zé)任；

（6）判決由科睿思承擔(dān)諾華的律師費(fèi)；

（7）判決由科睿思承擔(dān)諾華因本訴訟產(chǎn)生的支出和費(fèi)用；

（8）其他法院認(rèn)為公正恰當(dāng)?shù)木葷?jì)。

2020年1月7日，科睿思提交了答辯狀。

根據(jù)美國(guó)的相關(guān)法律規(guī)定，如新藥批件持有人和專利所有權(quán)人在收到通知的45日內(nèi)提起訴訟，F(xiàn)DA的審批將自動(dòng)中止，除非特定情形發(fā)生（如法院判決不存在侵權(quán)行為或原研專利無效），否則FDA在30個(gè)月內(nèi)不得批準(zhǔn)首仿藥申請(qǐng)。

鑒于這30個(gè)月的時(shí)間對(duì)于新藥批件持有人和專利所有權(quán)人的價(jià)值，新藥批件持有人和專利所有權(quán)人幾乎都會(huì)在45日的期限內(nèi)提起訴訟。

因此，該類訴訟屬于新藥批件持有人和專利所有權(quán)人為了延緩首仿藥申請(qǐng)的獲批而進(jìn)行的戰(zhàn)略性訴訟。

目前該專利訴訟處于早期階段，尚未進(jìn)入證據(jù)調(diào)查階段。根據(jù)代理科睿思的美國(guó)律師事務(wù)所Parker Poe出具的法律意見，Parker Poe認(rèn)為如果法院獲得全部的相關(guān)信息，法院應(yīng)會(huì)作出支持科睿思的判決。如果科睿思被判決敗訴，諾華最可能采取的救濟(jì)手段是禁止科睿思的產(chǎn)品在原研專利到期前獲批上市。

值得注意的是，此次科睿思（蘇州晶云）對(duì)諾華首仿藥挑戰(zhàn)，還聯(lián)合了其它機(jī)構(gòu)一起分擔(dān)訴訟風(fēng)險(xiǎn)。

科睿思與Harman Finochem Limited、Sparta SPV,LLC在2019年12月26日簽訂《開發(fā)、許可和商業(yè)化協(xié)議》：約定科睿思、Harman Finochem Limited共同將其沙庫巴曲纈沙坦鈉片項(xiàng)目的47.5%收益轉(zhuǎn)讓予Sparta SPV,LLC，SpartaSPV,LLC向科睿思及Harman Finochem Limited支付相應(yīng)對(duì)價(jià)。

科睿思就前述諾華訴訟發(fā)生的訴訟費(fèi)用（不超過350萬美元）和上訴費(fèi)用（不超過40萬美元），將由Sparta SPV,LLC先行承擔(dān)。

未來沙庫巴曲纈沙坦鈉片上市銷售的收益，優(yōu)先分配給Sparta，以補(bǔ)償其實(shí)際承擔(dān)的訴訟費(fèi)用、上訴費(fèi)用和為本次交易發(fā)生的費(fèi)用（不超過410萬美元），然后再按比例向科睿思、Harman Finochem Limited和Sparta SPV,LLC三方分配。