瑞戈非尼在印度多少錢（開拓藥業(yè)研究報(bào)告）

（報(bào)告出品方/作者：國金證券，王班）專注于AR相關(guān)疾病的新藥研發(fā)公司開拓藥業(yè)是專注于自主研發(fā)同類首創(chuàng)及同類最佳的腫瘤藥物及雄激素受體（AR）相關(guān)疾病藥物的新藥研發(fā)公司，目前已有7款臨床階段的在研產(chǎn)品。AR拮抗劑普克魯胺正在開展治療COVID

（報(bào)告出品方/作者：國金證券，王班）

專注于 AR 相關(guān)疾病的新藥研發(fā)公司

開拓藥業(yè)是專注于自主研發(fā)同類首創(chuàng)及同類最佳的腫瘤藥物 及雄激素受體（AR）相關(guān)疾病藥物的新藥研發(fā)公司，目前已有 7 款臨床階 段的在研產(chǎn)品。 AR 拮抗劑普克魯胺正在開展治療 COVID-19 的三項(xiàng)國際 多中心臨床試驗(yàn)，以及治療前列腺的中國 III 期臨床試驗(yàn)和美國 II 期臨床試 驗(yàn)。外用 AR 拮抗劑福瑞他恩正在開展針對雄激素性脫發(fā)和痤瘡的臨床試 驗(yàn)，其中治療男性雄激素脫發(fā)的中國臨床已經(jīng)進(jìn)入 III 期。ALK-1 抑制劑 GT90001 聯(lián)合 PD-1 治療肝癌也已經(jīng)進(jìn)入 II 期臨床。此外，mTOR 多激酶 抑制劑迪拓賽普、Hedgehog/SMO 抑制劑 GT1708F、AR-PROTAC 化合 物 GT20029、以及 PD-L1/TGF-β雙抗 GT90008 等處于臨床早期階段， 還有多款臨床前階段的候選藥物。

公司的蘇州工廠已于 2020 年獲得生產(chǎn)許可證，后續(xù)將完成中國 GMP 達(dá)標(biāo)、 以及北美和歐盟 GMP 認(rèn)證。蘇州工廠計(jì)劃用于普克魯胺片劑生產(chǎn)及福瑞 他恩臨床藥品自主生產(chǎn)，預(yù)計(jì) 2022 年普克魯胺產(chǎn)能將達(dá)到 5000 萬人份以 上（每人份 28 片）。2021 年 4 月，公司與華益泰康就擴(kuò)大普克魯胺產(chǎn)能達(dá) 成戰(zhàn)略合作協(xié)議，華益泰康具有美國 FDA 認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)，將有利于加速普克魯 胺的生產(chǎn)和全球商業(yè)化進(jìn)程。

公司也積極拓展商業(yè)化合作。就普克魯胺的新冠適應(yīng)癥，公司與復(fù)星醫(yī)藥 達(dá)成了在印度和 28 個(gè)非洲國家的商業(yè)化合作協(xié)議，與印度尼西亞公司 Etana 達(dá)成了在印度尼西亞的商業(yè)化合作協(xié)議。此外，公司還與上藥控股、 京東大藥房、國藥集團(tuán)達(dá)成了商業(yè)化合作。（報(bào)告來源：未來智庫）

普克魯胺：完成治療輕中癥新冠患者的全球多中心 III 期臨床

新冠小分子藥物優(yōu)勢

小分子藥物則主要作用于病毒進(jìn)入細(xì)胞以及在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的過程。病毒進(jìn) 入細(xì)胞需要跟細(xì)胞表面的 ACE2 受體結(jié)合，調(diào)控 ACE2 受體的表達(dá)能夠降 低病毒進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)會(huì)，從而減少病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。3CL 蛋白酶負(fù)責(zé) 將病毒遺傳物質(zhì)翻譯出來的多蛋白鏈水解成能發(fā)揮作用的單個(gè)功能蛋白， 3CL 蛋白酶抑制劑能夠抑制 3CL 蛋白酶的作用，從而阻止病毒后續(xù)的一系 列復(fù)制活動(dòng)。RNA 依賴的 RNA 聚合酶（RdRp）是病毒 RNA 復(fù)制過程中 的聚合酶，RdRp 抑制劑抑制 RdRp 的作用，能干擾或抑制病毒的復(fù)制。

小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。新冠病毒不斷發(fā)生變異的過程 中，表面結(jié)構(gòu)蛋白很容易發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變，但是胞內(nèi)過程相對保守，不易 發(fā)生突變，因此作用于胞內(nèi)過程的小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛 力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗體大多作用于新冠病毒表面結(jié)構(gòu)蛋 白，效果容易受到病毒變異的影響。曾經(jīng)在美國獲得緊急使用授權(quán) （Emergency Use Authority, EUA）的多個(gè)中和抗體均因?yàn)閷ψ儺愔隉o效， 目前在美國已經(jīng)暫停使用。

小分子藥物具有便利性優(yōu)勢、價(jià)格優(yōu)勢、產(chǎn)能優(yōu)勢。（1）便利性優(yōu)勢：大 部分小分子藥物可以做成口服劑型，相對于需要靜脈輸液的中和抗體，具 有便利性優(yōu)勢，尤其是無需住院的輕中癥患者，可以在確診后自己口服藥 物，不會(huì)對醫(yī)療資源（如醫(yī)院床位資源、醫(yī)護(hù)人員資源等）造成額外負(fù)擔(dān)。價(jià)格優(yōu)勢：目前在美國，中和抗體類治療藥物的價(jià)格約為 2000 美元/療程， 而默沙東小分子口服藥物 Molnupiravir 與美國政府的訂單價(jià)格約為 700 美 元/療程，輝瑞小分子口服藥 Paxlovid 與美國政府訂單價(jià)格約為 529 美元/ 療程；（3）產(chǎn)能優(yōu)勢，小分子口服藥物的生產(chǎn)與大分子生物藥相比相對簡 單，生產(chǎn)線和產(chǎn)能提升相對容易，能滿足更多患者的需求。因此，我們更 看好小分子藥物在新冠治療中的應(yīng)用前景。

新冠小分子藥物競爭格局

目前，全球已有 3 款小分子藥物獲得上市或 EUA 批準(zhǔn)，分別是輝瑞的小分 子口服藥 Paxlovid（奈瑪特韋+利托那韋）、默沙東的小分子口服藥 Lagevrio（molnupiravir）、和吉利德的小分子藥物瑞德西韋注射劑。

目前這三種藥物均獲批終于治療輕中癥、高風(fēng)險(xiǎn)患者，即目前病情不需要 住院、但是伴隨進(jìn)展到住院的高風(fēng)險(xiǎn)因素（包括年齡在 65 歲以上，或有 基礎(chǔ)疾病）。在臨床試驗(yàn)中，針對輕中癥、高風(fēng)險(xiǎn)患者，Paxlovid 降低了 88%-89%的住院率，瑞德西韋降低了 87%的住院率，Molnupiravir 降低 了 30%的住院率。

而針對大量的輕中癥、一般風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前暫無新冠特效藥獲批。

目前處于研發(fā)后期的小分子藥物包括開拓藥業(yè)的普克魯胺、鹽野義的 S217622、君實(shí)生物和旺山旺水合作開發(fā)的 VV116、以及真實(shí)生物的阿茲夫 定。其中普克魯胺已經(jīng)完成一項(xiàng)全球多中心（美國為主）的 III 期臨床，鹽 野義完成了日本 II 期并啟動(dòng)了全球 III 期，VV116 在烏茲別克斯坦獲得 EUA 授權(quán)、同時(shí)正在進(jìn)行兩項(xiàng)全球多中心的 III 期臨床，阿茲夫定處于 III 期臨床后期。同時(shí)，國內(nèi)還有多家企業(yè)布局新冠小分子藥物的研發(fā)，目前 處于研發(fā)早期階段。

普克魯胺治療新冠作用機(jī)理

普克魯胺是公司研發(fā)的雄激素受體（AR）拮抗劑。普克魯胺通過降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表達(dá)，抑制新冠病毒侵入宿主細(xì)胞，同時(shí)通過激活 Nrf2 通路抑制炎癥因子產(chǎn)生，下調(diào)巨噬細(xì)胞中的 iNOS 抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴 的發(fā)生，從而降低中重度新冠患者嚴(yán)重程度。

普克魯胺抑制新冠病毒侵入宿主細(xì)胞。新冠病毒利用 TMPRSS2 和 ACE2 介導(dǎo)的雙重啟動(dòng)作用，引發(fā)病毒刺突蛋白水解，進(jìn)而幫助病毒 RNA 侵入宿 主細(xì)胞。而 ACE2 和 TMPRSS2 受到人體雄激素受體(AR)信號(hào)通路的正向 調(diào)控。普克魯胺靶向 AR-ACE2/TMPRSS2 信號(hào)軸，通過抑制 ACE2 和 TMPRSS2 的表達(dá)來降低或阻斷 COVID-19 進(jìn)入宿主細(xì)胞， 從而在源頭上 降低新冠病毒感染的可能性。

普克魯胺抑制炎癥因子產(chǎn)生和細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，從而降低中重度新冠 患者嚴(yán)重程度。新冠肺炎患者的一個(gè)共同點(diǎn)是氧化還原內(nèi)穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)化為了氧 化應(yīng)激，即活性氧 (ROS)的積累；新冠病毒結(jié)合 ACE2，而 ACE2 下調(diào)增 強(qiáng) AT1R 軸并產(chǎn)生氧化應(yīng)激；而 Nrf2 信號(hào)的上調(diào)能夠抑制白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、促炎細(xì)胞因子、以及趨化因子的過度產(chǎn)生；同時(shí)，Nrf2 也抑制了涉 及氧化應(yīng)激的核因子κB (NF?B)的激活；激活 Nrf2 可抑制新冠肺炎感染中 后期多種炎癥因子的產(chǎn)生，從而可降低中重度新冠患者嚴(yán)重程度。另一方 面，新冠患者感染嚴(yán)重程度與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)介導(dǎo)的細(xì)胞風(fēng)暴 密切相關(guān)。普克魯胺能下調(diào)巨噬細(xì)胞極化/活化標(biāo)記物—誘導(dǎo)型一氧化氮合 酶(iNOS)，這表明普克魯胺能抑制新冠患者 M1 型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因 子風(fēng)暴的產(chǎn)生，從而降低新冠患者的疾病嚴(yán)重程度。

普克魯胺全球多中心注冊性臨床頂線數(shù)據(jù)讀出

目前，公司正在開展普克魯胺治療新冠的 3 項(xiàng)全球多中心的注冊性 III 期臨 床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)以美國患者為主的全球多中心輕中癥 III 臨床、一項(xiàng)中國 參與的全球多中心輕中癥 III期臨床、以及一項(xiàng)全球多中心的重癥 III期臨床。

2022 年 4 月 6 日，公司公布了美國患者為主的全球多中心 III 期臨床試驗(yàn) 的頂線數(shù)據(jù)。

這項(xiàng)臨床共納入了 733 例患者，以美國患者為主。這項(xiàng)試驗(yàn)沒有對患者人 群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素的篩選，所有 3 天內(nèi)確診、不需要住院的成人患者均可以 入組。試驗(yàn)采取 1:1 隨機(jī)分組，治療組接受普克魯胺和標(biāo)準(zhǔn)治療，對照組 接受安慰劑和標(biāo)準(zhǔn)治療，普克魯胺的用藥方式為 200mg 一次，每天一次口 服，治療時(shí)間為 14 天。在完成 14 天治療后，患者會(huì)接受 28 天隨訪。試 驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)為第 28 天未發(fā)生住院或吸氧或死亡的受試者百分比，次 要臨床終點(diǎn)為 28 天內(nèi)受試者住院或吸氧或死亡的發(fā)生率、第 7 天、第 14 天和第 28 天臨床評估、病毒載量變化、安全性評估等。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，普克魯胺有效降低住院率：

在服藥至少一天的 730 例受試者中，對照組有 8 例患者住院，治療組 有 4 例患者住院，普克魯胺降低了 50%的住院率，未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著 性；

在服藥大于一天的 721 例受試者中，對照組有 7 例患者住院，治療組 有 2 例患者住院，普克魯胺降低了 71%的住院率，未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著 性；

在服藥大于七天的 693 例受試者中，對照組有 6 例患者住院，治療組 沒有患者住院，普克魯胺降低了 100%的住院率，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

此外，在伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的受試者中，治療組沒有患者住院，普克魯 胺降低了 100%住院率，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

針對次要終點(diǎn)，普克魯胺能顯著降低病毒載量，并能改善新冠肺炎的 部分相關(guān)癥狀。

安全性結(jié)果顯示，普克魯胺整體耐受性良好。

公司仍需要 4-6 周進(jìn)行詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析，預(yù)計(jì) 5 月將披露更詳細(xì)的數(shù)據(jù)， 并計(jì)劃提交美國、中國及其他國家的上市申請。

2021 年 12 月 27 日公司披露了這項(xiàng)臨床的中期數(shù)據(jù)，基于 348 人的數(shù)據(jù) 分析顯示，臨床終點(diǎn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。我們認(rèn)為重要的影響因素有 兩個(gè)：

納入了所有輕中癥人群，導(dǎo)致住院率整體降低。輝瑞和默沙東的新冠 口服藥均只納入了高風(fēng)險(xiǎn)人群，相對來說整體住院率會(huì)較高；開拓藥 業(yè)的普克魯胺臨床納入了全部輕中癥人群，整體住院率就會(huì)偏低。

樣本量不足，導(dǎo)致住院事件數(shù)太少。同樣是中期分析，輝瑞納入了 1219 例高風(fēng)險(xiǎn)輕中癥患者，默沙東納入了 755 例高風(fēng)險(xiǎn)輕中癥患者， 普克魯胺的中期分析僅納入了 348 例輕中癥患者，其中還包含非高風(fēng) 險(xiǎn)的患者，導(dǎo)致整體住院事件數(shù)太少。

在本次披露的最終數(shù)據(jù)中，包含了 730 例輕中癥患者，樣本量的放大使得 住院事件數(shù)上升，因此在服藥 7 天以上人群及高風(fēng)險(xiǎn)人群中達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué) 顯著性。

但是，在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的所有入組人群中，普克魯胺降低住院率的主要終 點(diǎn)尚未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，存在不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，即未達(dá)到主要臨床 終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)對普克魯胺是否獲得上市或 EUA 批準(zhǔn)造成影響。

此前 FDA 曾基于亞組數(shù)據(jù)批準(zhǔn)巴瑞替尼的 EUA。巴瑞替尼曾經(jīng)開展一項(xiàng) 治療新冠住院患者的 COV-BARRIER 試驗(yàn)，在全部入組的 1518 例住院患 者中，巴瑞替尼沒有達(dá)到降低死亡率的主要臨床終點(diǎn)，但是隨后的亞組分 析顯示，在 101 例需要機(jī)械通氣或 ECMO 的患者中，巴瑞替尼顯著降低了 死亡率。基于這項(xiàng)亞組分析，巴瑞替尼于 2021 年 7 月獲得了 FDA 的 EUA 授權(quán)，用于治療 2 歲以上的需要補(bǔ)充氧氣或機(jī)械通氣或 ECMO 的新冠住院 患者。目前，巴瑞替尼仍舊被美國 NIH 指南推薦用于治療需要補(bǔ)充氧氣或 機(jī)械通氣的新冠住院患者。

我們認(rèn)為，基于目前披露的這項(xiàng) III 期臨床的頂線數(shù)據(jù)，普克魯胺有機(jī)會(huì)獲 得美國和/或中國、及其他國家的上市批準(zhǔn)或 EUA批準(zhǔn)。

此外，公司另外兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。其中，中國參與的全球多 中心輕中癥 III 期臨床中，僅納入了高風(fēng)險(xiǎn)的輕中癥患者，未來有望獲得更 多普克魯胺的療效數(shù)據(jù)。針對重癥患者的全球多中心 III 期臨床有望支持普 克魯胺未來獲批治療新冠重癥患者的適應(yīng)癥。

普克魯胺巴西研究者發(fā)起臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異

此前， 在巴西開展的 3 項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床實(shí)驗(yàn)中，普克魯胺治療住院患 者和非住院患者都已經(jīng)取得了積極的臨床數(shù)據(jù)。

在巴西開展的針對非住院患者的臨床中，普克魯胺降低了 90%的住院率。 針對非住院的輕中癥患者，巴西研究者發(fā)起了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別針對男 性患者和女性患者。針對男性患者的研究一共納入了 268 例患者，在第 30 天，普克魯胺組住院率為 2%，而對照組住院率為 26%，普克魯胺住院率 低于對照組 90%以上。同時(shí)在輔助吸氧、機(jī)械通氣率、高流量氧氣、死亡 率等次要終點(diǎn)也表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的臨床結(jié)果。針對女性患者的研究，在 2021 年 1 月 7 日公布了 95 名患者（普克魯胺治療組 60 名患者，安慰劑對 照組 35 名患者）的中期數(shù)據(jù)分析，普克魯胺治療組住院率為 1.7%，對照 組住院率為 17.1%，普克魯胺住院率低于對照組 90%，同時(shí)在 ICU 比例、 機(jī)械通氣率、死亡率等臨床終點(diǎn)的數(shù)據(jù)也均優(yōu)于安慰劑對照組。

在巴西開展的針對住院患者的臨床中，普克魯胺降低了 78%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 針對住院患者的巴西臨床試驗(yàn)一共招募了 645 例住院患者，包括男性患者 和女性患者，患者 1:1 隨機(jī)進(jìn)入普克魯胺治療組或安慰劑對照組。在第 14 天，普克魯胺治療組的康復(fù)出院率比安慰劑對照組增加了 128%；在第 28 天，普克魯胺治療組的住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑對照組降低了 78%，住 院至康復(fù)時(shí)間縮短了 5 天。在安全性方面，普克魯胺治療組的患者發(fā)生胃 腸道副作用的比例更高，而在腎衰竭和肝損傷方面的發(fā)生率低于安慰劑組， 但是沒有顯著區(qū)別。

基于巴西臨床數(shù)據(jù)，2021 年 7 月，普克魯胺獲得巴拉圭的 EUA 批準(zhǔn)，用 于新冠住院患者的治療。

普克魯胺產(chǎn)能及商業(yè)化準(zhǔn)備充分

按每人每療程 28 片（每片 100mg）計(jì)算，公司目前具備每月生產(chǎn) 100 萬 人份普克魯胺的產(chǎn)能，預(yù)計(jì)今年底將達(dá)到每年生產(chǎn) 5000 萬人份的產(chǎn)能。 同時(shí)，公司就擴(kuò)大產(chǎn)能與華益泰康達(dá)成合作，借助華益泰康的 FDA 認(rèn)證經(jīng) 驗(yàn)，公司有望迅速獲得 FDA 的 GMP 認(rèn)證。

商業(yè)化方面，公司目前已經(jīng)在印度、非洲、印尼等海外市場達(dá)成了商業(yè)化 合作，有望借助成熟藥企的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)和渠道，打開海外市場。

2021 年 7 月 15 日，公司宣布與上海復(fù)星醫(yī)藥就普克魯胺治療新冠在 印度和 28 個(gè)非洲國家的商業(yè)化達(dá)成合作協(xié)議，雙方將共同推進(jìn)普克魯 胺新冠適應(yīng)癥的 EUA 申請、推廣和銷售工作。根據(jù)協(xié)議條款，復(fù)星醫(yī) 藥產(chǎn)業(yè)將獲得普克魯胺在合作區(qū)域的獨(dú)家注冊和商業(yè)化銷售權(quán)益，并 就此支付公司不超過人民幣 5.6 億元款項(xiàng)，包含首付款、開發(fā)里程碑 約人民幣 1.1 億元以及商業(yè)化里程碑不超過人民幣 4.5 億元。此外，公 司將基于普克魯胺在合作區(qū)域內(nèi)的未來凈銷售額，分級(jí)收取不低于利 潤總額的 50%作為銷售提成。

2021 年 8 月 25 日，公司宣布與印度尼西亞生物科技公司 Etana Biotechnologies 關(guān)于普克魯胺治療新冠在印度尼西亞的商業(yè)化達(dá)成合 作協(xié)議。

普克魯胺治療新冠銷售預(yù)測

上市成功率及時(shí)間假設(shè)：普克魯胺美國 III 期臨床已經(jīng)完成，預(yù)計(jì)將于 1-2 個(gè)月后提交上市申請。基于頂線數(shù)據(jù)分析，假設(shè)獲得歐美市場 EUA 上市或 EUA 批準(zhǔn)的成功率為 40%，和其他海外市場 EUA 批準(zhǔn)的成功率為 50%， 獲得中國上市批準(zhǔn)的成功率為 70%，假設(shè)獲批上市時(shí)間為 2022 年下半年

定價(jià)假設(shè)：對于美國市場，考慮到默沙東 Molnupiravir 定價(jià)為 700 美元/療 程，輝瑞 Paxcovid 定價(jià)約為 530 美元/療程，我們假設(shè)普克魯胺在美國定 價(jià)為 1500 人民幣/療程，即 210 美元/療程左右，每年降價(jià) 2%；在中國及 其他新興市場定價(jià)為 1000 人民幣/療程，每年降價(jià) 2%；

新冠發(fā)病率假設(shè)：

歐美市場：美國在 2020 年和 2021 年的新冠發(fā)病率分別為 6.0%和 10.6%左右，2022 年初受 Omicron 變異株影響新增病例數(shù)暴發(fā)，保守 預(yù)計(jì) 2022 年發(fā)病率約為 18%，預(yù)計(jì) 2023 年往后，發(fā)病率逐漸下降至 6%的穩(wěn)定水平。歐洲市場參考美國市場發(fā)病率。

中國：中國 2020 年和 2021 年的新冠確診人數(shù)分別為 9.4 萬人和 2.1 萬人，2022 年初國內(nèi)疫情反復(fù)，已有約 30 萬新增陽性病例（含無癥 狀感染者），預(yù)計(jì) 2022 年感染人數(shù)可能超過 40 萬人。假設(shè) 2023 年起， 疫情平穩(wěn)發(fā)展，最終流感化。根據(jù)疾病預(yù)防控制局?jǐn)?shù)據(jù)，2021 年 2 月 至 2022 年 2 月國內(nèi)累計(jì)流感患者約 95.5 萬人，初步假設(shè)到 2026 年 以后，每年新冠患者也在 100 萬人左右，發(fā)病率在 0.08%。

新興市場：公司與復(fù)星醫(yī)藥及 Etana 公司合作范圍涉及印度、非洲、 印尼等新興市場，假設(shè)普克魯胺將來有潛力獲批的新興市場總?cè)丝跒?20 億人。目前全球平均發(fā)病率約為 7%，新興市場部分地區(qū)醫(yī)療條件 受限，診斷率偏低，假設(shè)發(fā)病率穩(wěn)定在為 3%。

普克魯胺市場份額假設(shè)：

美國：目前 FDA 會(huì)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥人群還存在不確定性，假設(shè)普克魯胺 2022 年獲批適用于所有輕中癥患者（96%的患者）；在一般風(fēng)險(xiǎn)患者 （71%的患者）中，目前暫無新冠特效藥獲批，假設(shè) 5%的一般風(fēng)險(xiǎn)患 者會(huì)使用普克魯胺；在高風(fēng)險(xiǎn)患者（25%的患者）中，目前已有輝瑞 Paxlovid、吉利德瑞德西韋、默沙東 Molnupiravir、禮來中和抗體獲批 使用，假設(shè)普克魯胺市場滲透率為 2%；2022 年下半年上市，假設(shè) 2022 年滲透率減半。

中國：假設(shè)普克魯胺獲批適用于所有輕中癥患者（96%的患者）；在一 般風(fēng)險(xiǎn)患者中，大部分患者可能會(huì)使用中藥，假設(shè)普克魯胺滲透率為 10%；在高風(fēng)險(xiǎn)患者中，國內(nèi)目前有 Paxlovid 和騰盛博藥中和抗體獲 批，還有大量在研藥物，假設(shè)普克魯胺占比為為 5%。此外，2022 年 假設(shè)政府備貨 50 萬，后續(xù)政府備貨逐漸下降。

新興市場：假設(shè)普克魯胺適用于 96%的患者，在適用患者中，考慮到 新興市場有輝瑞 Paxlovid 仿制藥，假設(shè)普克魯胺市場份額為 2%。

營收假設(shè)：

美國及新興市場：考慮到新冠治療藥物目前處于高需求狀態(tài)，銷售以 政府訂單為主，銷售費(fèi)用較低，我們假設(shè) 2022 年普克魯胺在海外市場 的凈利率為 80%，隨著上市產(chǎn)品增多、市場自由化，凈利潤逐漸降低 至 40%。參考公司與復(fù)星的合作條款，假設(shè)公司在海外市場的營收為 普克魯胺凈利潤的 50%；此外公司還有供貨收入，假設(shè)普克魯胺供貨 價(jià)為銷售價(jià)格的 10%。

中國市場：假設(shè)普克魯胺銷售額即為公司營收。

綜合以上假設(shè)，我們預(yù)計(jì)普克魯胺在 2022 年至 2024 年在全球范圍的經(jīng)風(fēng) 險(xiǎn)調(diào)整后的營收分別是 16.3 億元、22.9 億元、15.4 億元，并隨著新冠疫 情常態(tài)化發(fā)展，逐步下降至 2030 年 6 億元。（報(bào)告來源：未來智庫）

普克魯胺治療 AR 陽性腫瘤

中國前列腺癌患者數(shù)量多，增速快

前列腺癌是男性人口最常見的癌癥類型之一。前列腺癌始發(fā)于前列腺中的 健康細(xì)胞發(fā)生變化并且失去控制，最終發(fā)展成腫瘤。可能導(dǎo)致前列腺癌的 風(fēng)險(xiǎn)因素包括：BRCA1 及/或 BRCA2 基因的突變，其他遺傳變化（HPC1、 HPC2、HPCX、CAPB、ATM 及 FANCA），及家族史及飲食習(xí)慣。

根據(jù)前列腺癌的發(fā)展階段，可以將前列腺癌分為局限性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性 激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 mCRPC）。

中國前列腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，且晚期比例高，嚴(yán)重危害中國男性 健康。2020 年全球前列腺癌發(fā)病 141.43 萬例，死亡 37.53 萬例。中國前 列腺患者總數(shù)從 2014 年的 8.3 萬人增長到 2018 年的 28.91 萬人，復(fù)合年 增長率 36.6%。預(yù)計(jì)到 2028 年，中國前列腺癌患者將增加至 171.63 萬人。 中國 mCRPC 患者總數(shù)從 2014 年的 2.63 萬人增加到 2018 年的 8.14 萬人， 預(yù)計(jì) 2028 年將增加至 33.23 萬人。美國前列腺癌發(fā)病率比中國更高，增 長相對平穩(wěn)。美國前列腺癌患者人數(shù)從 2014 年的 293 萬人增長到 2018 年 的 354 萬人，復(fù)合年增長率 2.6%。預(yù)計(jì)到 2028 年，美國前列腺癌患者將 增加至 518 萬人。美國 mCRPC 患者從 2014 年的 30.96 萬人增加到 2018 年的 33.84 萬人，預(yù)計(jì) 2028 年將增加至 37.42 萬人。

根據(jù) Globocan 預(yù)測，中國每年新增前列腺癌患者將從 2020 年的 11.5 萬 人，增長至 2030 年的 17.0 萬人，年復(fù)合增長率接近 4%。美國每年新增 前列腺癌患者將從 2020 年的 21.0 萬人，增長至 2030 年的 24.0 萬人，年 復(fù)合增長率為 1.4%。

中國 AR 藥物競爭格局

根據(jù) 2021 年 CSCO 前列腺癌診療指南，對于局限性前列腺癌患者，推薦 前列腺癌根治術(shù)及外照射放療（External irradiation radiotherapy，EBRT） 或近距離放療等治療手段，中危及高危患者同時(shí)推薦雄激素剝奪治療 （Androgen deprivation therapy，ADT，也稱為去勢療法）。轉(zhuǎn)移性激素敏 感性前列腺癌患者仍然對去勢療法敏感，對于這個(gè)階段的患者，推薦以 ADT 治療為基礎(chǔ)，根據(jù)情況聯(lián)合阿比特龍、AR 拮抗劑、激素治療、化療 等治療方案。其中，一代 AR 拮抗劑比卡魯胺和二代 AR 拮抗劑恩雜魯胺、 阿帕他胺均被納入推薦方案。去勢抵抗性前列腺癌患者對于去勢療法已經(jīng) 產(chǎn)生抵抗，根據(jù)既往是否接受過新型內(nèi)分泌治療和/或化療。其中，AR 拮抗劑恩雜魯胺被推薦為既往未經(jīng)新型內(nèi)分泌治療患 者（包括未經(jīng)化療或多西他賽化療失敗的患者）的首選治療方案，以及既 往新型內(nèi)分泌治療失敗且未經(jīng)化療的患者的 III級(jí)推薦方案。

自 2019 年以來，中國陸續(xù)批準(zhǔn)了 3 個(gè) AR 藥物，分別是安斯泰來的恩雜魯 胺，楊森的阿帕他胺，和拜耳的達(dá)羅他胺。其中阿帕他胺獲批了 CRPC 和 HSPC 兩類適應(yīng)癥, 恩雜魯胺和達(dá)羅他胺獲批適應(yīng)癥為 CRPC，HSPC 均處 于臨床研發(fā)階段。

最早上市的恩雜魯胺已經(jīng)于 2020 年底通過醫(yī)保談判進(jìn)入國家醫(yī)保乙類， 醫(yī)保后年治療費(fèi)用由 47 萬元下降到 10 萬元左右，降幅 78.7%。此外，豪 森的恩雜魯胺仿制藥也已經(jīng)獲批上市，年治療費(fèi)用為 7 萬左右。阿帕他胺 和達(dá)羅他胺于 2021 年底進(jìn)入醫(yī)保，年治療費(fèi)用為 8 萬元至 9 萬元左右。

中國處于臨床階段的 AR 藥物有 5 種，其中公司的普克魯胺、恒瑞的 SHR3680、和海思科的德恩魯胺已進(jìn)入臨床 III期，處于第一梯隊(duì)。

普克魯胺治療前列腺癌研發(fā)進(jìn)展

普克魯胺是治療 mCRPC 的潛在同類最佳藥物。普克魯胺與恩雜魯胺和阿 帕他胺相比，對 AR 配體有更強(qiáng)的親和力，不僅能夠抑制雄激素與 AR 受 體結(jié)合，還表現(xiàn)出下調(diào) AR 表達(dá)的生物學(xué)作用。同時(shí)，普克魯胺對 CYP 家 族酶無誘導(dǎo)作用，而恩雜魯胺是 CYP3A4 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，阿帕他胺及其代謝 物是 CYP3A4 和 CYP2C8 的中強(qiáng)誘導(dǎo)劑，這使得普克魯胺具有更廣泛的 聯(lián)合用藥的潛力。

在已完成的中國 II 期臨床中，普克魯胺治療 mCRPC 患者顯示出良好的有 效性和安全性。這項(xiàng) II 期臨床納入了 108 例受試者，受試者均為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的 化療方案（含多西紫杉醇的化療方案）治療失敗、或不能耐受或不愿意接 受標(biāo)準(zhǔn)化療治療的 mCRPC 患者。受試者每天接受 100/200/300mg 普克魯 胺治療，28 天為一個(gè)周期，直至 6 個(gè)周期結(jié)束或不耐受。

研究結(jié)果顯示，普克魯胺治療組 PSA 下降 50%或更多的患者比例 （PSA50）為 41.9%，其中普克魯胺 200mg/300mg 組的 PSA50 分別達(dá)到 45.5%以及 45.7%；ORR 和 SD 達(dá)到了 15.8%和 63.2%。截至 2020 年 9 月，普克魯胺平均用藥時(shí)長為 10.82 個(gè)月，其中，200mg 組平均用藥時(shí)長 為 12.02 個(gè)月，此外仍有 10 例患者在贈(zèng)藥階段，反映了潛在的 PFS 時(shí)間 可能較長。

安全性方面，普克魯胺整體安全性優(yōu)于阿比特龍。與恩雜魯胺相比，恩雜 魯胺在其注冊臨床 AFFIRM 中導(dǎo)致的癲癇發(fā)生率為 0.9%，在實(shí)際使用中 導(dǎo)致癲癇的發(fā)生率約為 0.5%，普克魯胺目前臨床試驗(yàn)中沒有癲癇發(fā)生。

目前，普克魯胺有兩項(xiàng) III 期臨床在中國進(jìn)行，分別是普克魯胺單藥后線治 療阿比特龍及多西他賽治療失敗的 mCRPC 患者，和普克魯胺聯(lián)合阿比特 龍一線治療 mCRPC 患者。兩項(xiàng)臨床將納入總計(jì)約 1000 例患者。此外， 普克魯胺還在美國開展一項(xiàng)單藥后線治療阿比特龍及恩雜魯胺治療失敗的 mCPRC 患者的 II期臨床試驗(yàn)。

普克魯胺也是潛在的乳腺癌治療藥物

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，常發(fā)生于 50 歲以上女性。在各類乳腺癌患者 中，都有不少比例患者 AR 表達(dá)為陽性，因此 AR 也是潛在的乳腺癌治療 靶點(diǎn)。中國 AR+乳腺癌患者從 2014 年的 61.19 萬人增加至 2018 年的 135.60 萬人，預(yù)計(jì) 2028 年將增至 340.63 萬人。美國 AR+乳腺癌患者從 2014 年的 249.74 萬人增加至 2018 年的 314.37 萬人，預(yù)計(jì) 2028 年將增 至 501.74 萬人。

目前恩雜魯胺等 AR 拮抗劑已經(jīng)在美國開展治療 AR 陽性乳腺癌的臨床研 究，普克魯胺是目前唯一在中國開展 AR 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床試驗(yàn)的 AR 藥物。

在已經(jīng)完成的 I/Ib 期臨床試驗(yàn)中，普克魯胺耐受程度良好，沒有觀察到劑 量限制性毒性（DLT）及尚未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）；普克魯胺相關(guān)的 不良事件被評為 1 級(jí)或 2 級(jí)。同時(shí)普克魯胺對 AR 陽性的患者有較佳的臨 床效果，并在 AR 陽性的三陰乳腺癌患者中顯示出了初步療效。目前，普 克魯胺結(jié)合依西美坦、來曲唑、氟維司群治療 HR+和 AR+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 患者的 Ic 期臨床（CTR20191063）正在進(jìn)行中，2021 年 8 月 25 日完成 了患者招募。

普克魯胺治療腫瘤銷售預(yù)測

普克魯胺二線治療前列腺癌 II 期臨床成功，目前已經(jīng)處于 III 期臨床中，假 設(shè)上市成功率為 70%，2023 年上市；假設(shè)上市價(jià)格為 24 萬人民幣/年（參 考 AR 進(jìn)口新藥在國內(nèi)的上市價(jià)格為 28 萬-48 萬/月），2024 年進(jìn)入醫(yī)保后 價(jià)格為 7.2 萬人民幣/年（參考 AR 仿制藥醫(yī)保后價(jià)格約為 7 萬/年），之后 每年下降 2%；假設(shè)普克魯胺出廠價(jià)為終端價(jià)的 70%；二線適用普克魯胺 的患者在 2030 年達(dá)到 48%左右（包括一線未使用 AR 的患者，和部分一 線使用 AR 后進(jìn)展的患者），普克魯胺市場滲透率峰值為 20%；假設(shè)患者平 均用藥時(shí)間為 II期臨床中的平均用藥時(shí)長 12.02 個(gè)月；

普克魯胺一線治療前列腺癌目前處于 III 期臨床招募中，暫無 II 期數(shù)據(jù)，假 設(shè)上市成功率為 60%，2024 年上市；普克魯胺藥品價(jià)格與二線適應(yīng)癥一 致；一線患者中 AR 藥物整體滲透率逐年上升，在 2030 年達(dá)到 25%，普 克魯胺的市場占有率峰值為 20%；患者的平均用藥時(shí)長參考恩扎盧胺在一 線治療前列腺癌的注冊臨床中的平均用藥時(shí)長 16.60 個(gè)月；

普克魯胺二線治療前列腺癌同時(shí)也在美國開展臨床 II 期臨床，考慮到納入 了恩扎盧胺治療失敗的患者，謹(jǐn)慎假設(shè)上市成功率為 40%，2025 年上市； 假設(shè)美國上市價(jià)格為 6 萬人民幣/月（參考恩扎盧胺美國價(jià)格約為 9 萬人民 幣/月）；假設(shè) AR 藥物在二線患者中整體滲透率為 30%，普克魯胺市場占 有率逐步上升達(dá)到 5%；假設(shè)患者平均用藥時(shí)間為 II 期臨床中的平均用藥 時(shí)長 12.02 個(gè)月；

普克魯胺治療乳腺癌正在早期臨床試驗(yàn)中，謹(jǐn)慎假設(shè)上市成功率為 30%， 2026 年上市；價(jià)格與前列腺癌適應(yīng)癥一致；AR 在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中滲 透率逐年上升達(dá)到 15%，其中普克魯胺市場占有率逐漸從 100%下降到 70%；患者的平均用藥時(shí)長參考氟維司群治療 HR 陽性晚期乳腺癌的 PFS 16.60 個(gè)月;

綜合以上假設(shè)，我們預(yù)計(jì)普克魯胺治療腫瘤適應(yīng)癥的銷售峰值約為 13 億元， 經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的銷售峰值約為 6.0 億元。（報(bào)告來源：未來智庫）

福瑞他恩和 GT20029 治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡

雄激素性脫發(fā)市場

雄激素性脫發(fā)是頭皮脫發(fā)的常見形式，在男性和女性身上都有可能發(fā)生。 雄激素性脫發(fā)可能在青春期后的任何年齡發(fā)生，并且發(fā)生率隨年齡增加而 增加。雄激素脫發(fā)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素包括過度吸煙、家族史、營養(yǎng)不良、壓 力及衰老等。

2018 年，中國有約 9280 萬雄激素性脫發(fā)的男性患者，預(yù)計(jì) 2028 年增長 至 9780 萬人。美國雄激素性脫發(fā)的發(fā)生率高于中國，2018 年，美國約有 3110 萬雄激素性脫發(fā)的患者，預(yù)計(jì) 2028 年增長至 3390 萬人。

雄激素性脫發(fā)的治療藥物目前主要包括米諾地爾和非那雄胺。米諾地爾是 最常用的治療藥物，2018 年中國和美國接受米諾地爾治療的患者比例估計(jì) 分別為 70%和 75%，而非那雄胺在中國和美國的患者比例估計(jì)為 30%和 25%。米諾地爾產(chǎn)生的副作用包括丙二醇過敏和直立性低血壓，非那雄胺 可能產(chǎn)生的副作用包括性欲減退、性功能障礙及射精障礙。

中國米諾地爾和非那雄胺的銷售額由 2014 年的 10.64 億人民幣增長至 2018 年的 14.70 億人民幣，預(yù)計(jì) 2028 年中國雄激素性脫發(fā)的藥物市場將 增長至 47.33 億人民幣。按 2018 年價(jià)格計(jì)算，中國米諾地爾及非那雄胺 的年治療費(fèi)用分別為 199 美元及 314 美元。美國米諾地爾和非那雄胺的銷 售額由 2014 年的 3.69 億美元增長至 2018 年的 4.08 億美元，預(yù)計(jì) 2028 年美國雄激素性脫發(fā)的藥物市場將增長至 14.18 美元。按 2018 年價(jià)格計(jì) 算，美國米諾地爾及非那雄胺的年治療費(fèi)用分別為 282 美元及 1183 美元。

福瑞他恩治療雄激素脫發(fā)研發(fā)進(jìn)展

雄激素性脫發(fā)機(jī)理：雄激素轉(zhuǎn)換的二氫睪酮（DHT）與雄激素受體（AR） 的結(jié)合過程影響毛囊細(xì)胞，造成毛囊阻塞，使其無法吸收營養(yǎng)而萎縮，開 始產(chǎn)生過量掉發(fā)。如果沒有及時(shí)治療最終導(dǎo)致禿發(fā)。福瑞他恩競爭性結(jié)合 雄激素受體，減少雄激素與 AR 的結(jié)合，從而局部阻止雄激素介導(dǎo)的信號(hào) 傳遞。

福瑞他恩治療雄激素性脫發(fā)已完成一項(xiàng)中國和美國 Ib 期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)顯 示，福瑞他恩安全性良好，無三級(jí)以上嚴(yán)重不良事件發(fā)生。與治療藥物相 關(guān)的副作用均為一過性輕度接觸性皮炎，產(chǎn)生原因可能與輔料導(dǎo)致的局部 皮膚過敏有關(guān)。此外，福瑞他恩為局部外用制劑，血藥濃度極低，未觀察 到 AR 機(jī)制相關(guān)的副作用發(fā)生。

目前，福瑞他恩治療中國男性雄激素性脫發(fā)患者的 II 期臨床已經(jīng)達(dá)到臨床 終點(diǎn)，數(shù)據(jù)顯示福瑞他恩的有效性及安全性良好，并確定了 III 期臨床的用 藥劑量。2021 年 11 月，福瑞他恩治療男性雄激素脫發(fā)的 III 期注冊臨床試 驗(yàn)獲得 NMPA 批準(zhǔn)。這項(xiàng)試驗(yàn)計(jì)劃納入 416 例受試者，試驗(yàn)時(shí)間為 24 周， 主要臨床終點(diǎn)為 24 周結(jié)束時(shí)目標(biāo)區(qū)域內(nèi)非毳毛數(shù)量（TAHC）對比基線的 變化，目前已經(jīng)完成首例入組。此外，針對女性雄激素脫發(fā)患者的 II 期臨 床試驗(yàn)也已經(jīng)完成了首例患者給藥。

福瑞他恩治療痤瘡

尋常痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚疾病，以開放或閉合的粉刺及炎性病變 （如丘疹、膿包、或結(jié)節(jié)）為特點(diǎn)。尋常痤瘡是一種常見疾病，尤其在青 少年人群中更為高發(fā)。痤瘡的發(fā)病機(jī)理涉及多個(gè)過程，包括皮脂產(chǎn)生和皮 脂細(xì)胞分化、增殖和炎癥。這些過程受循環(huán)性激素水平以及局部合成的激 素、神經(jīng)肽、微生物群、和促炎性細(xì)胞因子、脂質(zhì)介體、抗微生物肽、和 單不飽和脂肪酸（MUFA）的調(diào)節(jié)。目前的治療方法包括激素藥物（抗雄 激素治療）、局部治療、全身抗生素及異維 A 酸。

中國人群截面統(tǒng)計(jì)痤瘡發(fā)病率為 8.1%。但研究發(fā)現(xiàn)超過 95%的人會(huì)有不 同程度痤瘡發(fā)生，3%～7%痤瘡患者會(huì)遺留瘢痕，給患者身心健康帶來較 大影響。2018 年，中國有超過 1.19 億 10-25 歲的尋常痤瘡患者，預(yù)計(jì) 2028 年將達(dá)到 1.22 億人。美國 2018 年 10-25 歲尋常痤瘡患者約有 3130 萬人，預(yù)計(jì) 2028 年將達(dá)到 3370 萬人。

福瑞他恩治療尋常痤瘡的 I 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，II 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成首 例入組，公司計(jì)劃于 2022 年完成 I/II期臨床并開展 III期臨床試驗(yàn)。

福瑞他恩銷售預(yù)測

福瑞他恩治療雄激素性脫發(fā) II 期臨床已經(jīng)成功，III 期臨床首例入組，假設(shè) 上市成功率為 75%，2023 年上市；雄激素性脫發(fā)人群中，使用藥物治療的患者比例逐漸從 2%上升到 5%，福瑞他恩的市場占有率逐漸上升到 20%； 假設(shè)福瑞他恩年治療費(fèi)用為 3000 元，出廠價(jià)為終端價(jià)的 60%；患者依從 性逐漸從 25%上升到 60%；

福瑞他恩治療痤瘡處于早期臨床試驗(yàn)中，假設(shè)上市成功率為 30%，2024 年上市；痤瘡患者的藥物治療率逐漸從 5%上升到 8%，福瑞他恩的市場占 有率逐漸上升至 5%；年治療費(fèi)用及出廠價(jià)與脫發(fā)適應(yīng)癥一致，患者依從 性從 25%逐漸上升到 50%；

基于以上假設(shè)，預(yù)計(jì)福瑞他恩銷售峰值約為 15 億元，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的銷售 峰值為 9.3 億元。

GT20029 治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡

GT20029 是公司自主研發(fā)的 AR-PROTAC 藥物，計(jì)劃開發(fā)為治療雄激素 性脫發(fā)和痤瘡的局部制劑。

蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimera，PROTAC）是一 種異型雙功能化合物，其一端是靶向目標(biāo)靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合 E3 泛素連接酶的配體，再通過一定長度的 linker 連接。在體內(nèi)，PROTAC 可 以將目標(biāo)靶蛋白和 E3 泛素連接酶拉近，從而誘導(dǎo)目標(biāo)靶蛋白泛素化，然 后降解目標(biāo)靶蛋白。

GT20029 無法透過皮膚滲透，因此具有不會(huì)導(dǎo)致 AR 機(jī)制相關(guān)的副作用的 優(yōu)勢。GT20029 還顯示出降解突變 AR 蛋白的潛力，這將有利于治療接受 AR 拮抗劑治療后的患者，同時(shí)治療有效的持續(xù)時(shí)間可能長于 AR 拮抗劑。

2021 年 7 月 28 日，公司宣布 GT20029 中國 I期臨床已完成首批受試者入 組及給藥。2021 年 7 月 13 日，公司宣布 GT20029 已經(jīng)獲得 FDA 的 IND 批準(zhǔn)，將開展治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡的研究。

ALK-1 抑制劑 GT90001 治療腫瘤

肝癌市場及現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法

中國是肝癌大國，2018 年，中國有 56.17 萬肝癌患者，預(yù)計(jì)到 2028 年中 國肝癌患者人數(shù)將增加至 120 萬人。美國 2018 年肝癌患者約 10.79 萬人， 預(yù)計(jì) 2028 年將增加至 22.76 萬人。

肝癌藥物市場預(yù)計(jì)將保持快速增長。2018 年，中國肝癌藥物市場達(dá)到 46 億人民幣，預(yù)計(jì) 2028 年將達(dá)到 289 億人民幣。同期美國肝癌藥物市場將 由 9 億美元增長至 46 億美元。

根據(jù) 2020 年 CSCO 肝癌指南，晚期肝細(xì)胞癌一線的推薦藥物包括索拉非 尼、侖伐替尼、多納非尼、阿替利珠單抗、以及化療等，二線治療的推薦 藥物包括瑞戈非尼、PD-1、和阿帕替尼等。

GT90001 作用機(jī)制及研發(fā)進(jìn)展

GT90001 是一種激活素受體樣激酶 1（Activin receptor-like kinase 1， ALK-1）抑制劑。

索拉非尼等抗血管生成抑制劑（VEGF 抑制劑）是目前治療肝癌的關(guān)鍵療 法之一。但是部分患者使用 VEGF 抑制劑后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，從而使 VEGF 抑制劑無法繼續(xù)產(chǎn)生療效。激活素受體樣激酶 1（Activin receptor-like kinase 1，ALK-1）在多種腫瘤細(xì)胞中選擇性表達(dá)。ALK-1 與其配體 BMP9 及 BMP10 結(jié)合，調(diào)節(jié) SMAD 磷酸化，并促進(jìn)穩(wěn)定血管發(fā)育。ALK-1 信號(hào) 通路的激活可能是造成腫瘤逃避 VEGF 抑制劑的抑制作用的機(jī)制之一。 ALK-1 抗體可通過阻止受體結(jié)合來抑制 ALK-1 信號(hào)通路，從而抑制腫瘤血 管生長及減少血流及血管生成，進(jìn)而減緩腫瘤生長。

GT90001 是公司于 2018 年從輝瑞引進(jìn)的一種 ALK-1 人源化單克隆抗體， 是目前國內(nèi)唯一一個(gè)臨床階段的 ALK-1 藥物。公司獲得了 GT90001 在全 球范圍內(nèi)研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益，授權(quán)適應(yīng)癥涵蓋所有癌種領(lǐng)域。

此前，輝瑞已經(jīng)在美國及意大利和韓國及日本完成了兩項(xiàng) ALK-1 單藥治療 晚期實(shí)體瘤（包含肝細(xì)胞癌）的 I 期臨床試驗(yàn)。公司正在中國臺(tái)灣開展 GT90001 聯(lián)合納武利尤單抗二線治療轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的 Ib/II期臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)為單臂試驗(yàn)，計(jì)劃納入經(jīng)索拉非尼或侖伐替尼一線治療后疾 病進(jìn)展或不耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者。試驗(yàn)分為劑量遞減的安全性評估階 段和劑量擴(kuò)展階段。

截至 2020 年 9 月 30 日，在所有 20 例可評估患者中，有 8 例患者達(dá)到 PR， 其中 5 例患者達(dá)到確認(rèn)的 PR，確認(rèn)的 ORR 為 25%（5/20），疾病控制率 為 50%。

安全性方面，沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT）。6 例患者報(bào)告了與治療 相關(guān)的 3-4 級(jí)不良反應(yīng)（30％），其中包括血小板計(jì)數(shù)降低（n = 3， 15.0％），皮疹（n = 2，10％），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（n = 1，5％）。沒有 5 級(jí)不良事件的報(bào)告。3 例患者（15％）報(bào)告了與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng) （腎功能不全 G2，肝炎 G2，高淀粉酶血癥 G2）。

與現(xiàn)有晚期肝細(xì)胞癌二線推薦療法相比，GT90001 目前的 ORR 數(shù)據(jù)較好， 期待獲得大規(guī)模臨床驗(yàn)證。

2021 年 2 月，公司宣布 GT90001 單抗聯(lián)合納武利尤單抗二線治療晚期肝 細(xì)胞癌的全球多中心 II 期臨床的 IND 申請已經(jīng)獲得 FDA 的批準(zhǔn)。2021 年 10 月 9 日，GT90001 聯(lián)合納武利尤單抗二線治療晚期肝細(xì)胞癌的 IND 申 請獲得 NMPA 批準(zhǔn)。

此外，2020 年 7 月，公司與康寧杰瑞達(dá)成合作，共同推進(jìn) GT90001 聯(lián)合 重組人源化 PD-L1/CTLA-4A 雙抗 KN046 治療肝細(xì)胞癌等腫瘤的臨床研究。 目前，GT90001 與 KN046 聯(lián)合治療晚期或難治性實(shí)體腫瘤的 Ib/II 期臨床 試驗(yàn)已經(jīng)在中國臺(tái)灣啟動(dòng)，這項(xiàng)試驗(yàn)計(jì)劃納入肝細(xì)胞癌、胃癌和胃食管結(jié)合處 癌、尿路上皮癌、食管鱗癌等多種晚期或難治性實(shí)體瘤患者，2021 年 11 月完成了首例患者給藥。

GT90001 銷售預(yù)測

GT90001 治療肝癌目前處于早期研究中，假設(shè)上市成功率為 40%，2025 年上市；假設(shè)二線肝癌中 ALK-1 藥物滲透率逐漸上升至 6%，GT90001 市 場占有率逐漸從 100%下降到 70%；假設(shè) GT90001 上市時(shí)的月治療費(fèi)用 為 1.6 萬人民幣/月，上市第二年進(jìn)入醫(yī)保后費(fèi)用為 1 萬人民幣/月（參考二 線肝癌藥物瑞戈約為非尼費(fèi)用為 1.6 萬/月，阿帕替尼費(fèi)用約為 1 萬/月）， 之后每年下降 2%，出廠價(jià)為終端價(jià) 70%；患者平均用藥時(shí)長參考目前晚 期肝癌二線平均 PFS;

基于以上假設(shè)，我們預(yù)計(jì) GT90001 在 2030 年的銷售峰值為 4.1 億元，經(jīng) 風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的銷售峰值為 1.6 億元。

其他研發(fā)管線藥物

迪拓賽替：mTORC1/mTORC2 雙抑制劑

迪拓賽替是第二代 mTOR 抑制劑，可同時(shí)抑制 mTORC1 和 mTORC2。與 僅抑制 mTORC1 的第一代 mTOR 抑制劑相比，迪拓賽替顯示出更好的治 療效果。

PI3K/AKT/mTOR 的信號(hào)途徑有助于調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、 分化、細(xì)胞凋亡及營養(yǎng)。第一代 mTOR 抑制劑對 mTORC2 并無效力，其 可激活 MEK/MAPK 通路及 PI3K/Akt 通路，減輕負(fù)回饋抑制，導(dǎo)致降低抗 腫瘤作用。第二代 mTOR 抑制劑迪拓賽替（GT0486）就 ATP 與 mTOR 的催化位點(diǎn)競爭，可以降低 PI3K/mTOR 雙重抑制的毒性，而不影響如 AKT 之類的反饋途徑。

目前，全球還沒有 mTORC1/mTORC2 雙抑制劑獲批上市，在研的 mTORC1/mTORC2 雙 抑 制 劑 中 進(jìn) 展 較 快 的 是 德 琪 醫(yī) 藥 和 新 基 的 Onatasertib（CC-223），目前處于臨床 II 期。公司的迪拓賽替目前處于中 國和美國的 I期臨床試驗(yàn)中，針對的適應(yīng)癥為白血病和基底細(xì)胞癌。

GT1708F：Hedgehog 信號(hào)通路 SMO 抑制劑

髓母細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的發(fā)生與 Hedgehog 信號(hào)途徑的異常激活有關(guān)。 上調(diào) SMO 會(huì)激活 Hedgehog 信號(hào)途徑。通過抑制 SMO 可以減少小鼠模型 中慢性骨髓性白血病的發(fā)生。

目前全球有三款 SMO 抑制劑在美國或歐盟獲批上市，分別是輝瑞的 Glasdegib（急性骨髓性白血病），諾華/Sun 的 Sonidegib（基底細(xì)胞癌）， 和羅氏的 Vismodegib（基底細(xì)胞癌）。在中國，公司的 GT1708F 是第二個(gè) 進(jìn)入臨床階段的 SMO 抑制劑。

GT90008：PD-L1/TGF-β雙抗

公司的 GT90008 具有同時(shí)抑制 PD-L1 和 TGF-β的高度活性。通過基因工 程修飾能夠降低其在 CHO 細(xì)胞表達(dá)蛋白中的降解或片段化，更易于商業(yè) 化生產(chǎn)。具有成為同類最佳藥物的潛力。

目前全球尚無 PD-L1/TGF-β雙抗產(chǎn)品獲批上市，目前在研的適應(yīng)癥包括 非小細(xì)胞肺癌、膽管癌、子宮頸癌、以及鼻咽癌。中國在研的 PDL1/TGF-β雙抗中，恒瑞的 SHR-1701 處于較為領(lǐng)先的階段。公司的 GT90008 目前處于臨床 I期研究中。

（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關(guān)信息，請參閱報(bào)告原文。）

精選報(bào)告來源：【未來智庫】。未來智庫 - 官方網(wǎng)站