科技改變生活 · 科技引領未來
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導讀無論是從首個獲得美國FDA批準的癌癥疫苗來看，還是通過腫瘤疫苗自救的諾獎得主拉爾夫·斯坦曼以及積極抗癌的馬西亞的失敗經歷，癌癥疫苗的發展史寫滿了悲壯的故事。到底癌癥疫苗靠譜不靠譜，能否成為治病救人的良方，此前癌癥疫苗的設計存在哪些短板？
導讀
無論是從首個獲得美國FDA批準的癌癥疫苗來看，還是通過腫瘤疫苗自救的諾獎得主拉爾夫·斯坦曼以及積極抗癌的馬西亞的失敗經歷，癌癥疫苗的發展史寫滿了悲壯的故事。
到底癌癥疫苗靠譜不靠譜，能否成為治病救人的良方，此前癌癥疫苗的設計存在哪些短板？本文會逐一進行解讀。在本文作者看來，癌癥疫苗科學性沒啥毛病，但離臨床廣泛應用還有距離。
撰文 | 丁 零（科普寫作者、生物化學博士）
責編 | 葉水送
當今炙手可熱的癌癥免疫治療排行榜中，除了出鏡率高的免疫檢查點PD-(L)1抑制劑和細胞免疫療法（CAR-T等）外，治療性癌癥疫苗不但榜上有名，還享有癌癥免疫療法圣杯的盛譽。
預防性癌癥疫苗伴隨HPV疫苗的普及而廣為人知，原來癌癥疫苗還有治療功能？這神乎其神得像天方夜譚。
更為吊詭的是，一方面臨床喜訊頻頻傳來，比如癌癥疫苗幫助晚期卵巢癌擺脫癌癥困擾高達5年[1]，又比如黑色素瘤患者接受疫苗后腫瘤完全消失，且25個月內無復發[2]。治療小鼠表現更為驚人：2018年就有報道癌癥疫苗根治率高達97%[3]，近期又熱傳癌癥疫苗將治療率提升275%[4]。部分媒體報道雖有標題黨嫌疑，但引用數據都是發布在正兒八經的學術期刊上。
另一方面，治療性癌癥疫苗研發幾十年舉步維艱，冷冷清清只有一款產品在美國獲批，上市后也不大受待見。
此外，因為“魏則西事件”被公眾了解到的癌癥療法DC-CIK，其原理和癌癥疫苗有相似之處，都是利用情報員——樹突狀細胞收集腫瘤信息（抗原）速遞給極具殺傷力的主力軍T細胞。收到情報后，T細胞便可精準圍剿癌細胞。
令人不解的是，和魏則西人財兩空的悲劇不同，諾貝爾獎得主拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）胰腺癌晚期確診后，利用自己研發的樹突細胞癌癥疫苗自救，成功存活了超過4年，而大多數類似患者往往撐不過一年。
難道癌癥疫苗還看人下菜碟？如果真是這樣，圣杯的光環可就德不配位了。那真相究竟是怎樣，癌癥疫苗到底靠譜不靠譜？
01 屢敗屢戰的奮斗史
癌癥疫苗發展史可謂荊棘塞途，以下幾段軼事便道出此間艱辛。
01
癌癥免疫療法史上的“黑色星期三”
作為美國首個也是迄今為止唯一獲批的治療性癌癥疫苗，Provenge的境遇怎一個難字了得。
2007年，Provenge憑借樂觀的臨床試驗數據（對照組相比，患者壽命延長了4.5個月；25.9個月VS. 21.4個月；p=0.01）[5]，得到到了美國FDA大多數成員的投票贊成（13：4）。
但投反對票的少數在癌癥領域非常有影響力，對Provenge臨床有效性提出質疑：生存率有改善，但腫瘤大小并沒有顯著變化。
于是，反對者發起聲勢浩大的公關活動，指責投贊成票的人在癌癥藥物這檔子事上壓根一竅不通，才會輕易被這種刺激免疫系統治療癌癥的古老概念誘騙。Provenge疫苗安全性問題不大，也就是大概率治不死患者，但這不能粉飾它在療效方面的“乏善可陳”[6]。
Provenge臨床三期數據，數據來源：[5]
迫于形勢和輿論壓力，FDA只能宣布Provenge投票作廢，并要求提供更多臨床數據支持。一石激起千層浪，前FDA官員憤慨之下，在《華爾街日報》上將此次事件稱為癌癥免疫療法史上的“黑色星期三”，扼腕嘆息這將使得免疫療法一夜回到解放前（dawn of a new era in cancer immunotherapy was driven back into thenight）[7]。之后Provenge反對者還因此收到威脅郵件。
Provenge腫瘤疫苗基本原理
兜兜轉轉三年，直到2010年，Provenge才獲得FDA的批準，開創了癌癥免疫治療新時代。然而好景不長，Provenge的開發商Dendreon過于自信，在2011年撕毀與巨頭GSK的合作協議，獨自承擔Provenge生產工作后才發現力不從心。再者，高昂的價格（9.3萬美元）、復雜的治療方案勸退了不少醫生和患者，Provenge銷售額2011年只有2.14億美元，和當初夸下海口的3.5-4億相差甚多。到2014，因無能力償還巨額債務，Dendreon經宣布破產，其命運走勢讓人大跌眼鏡。
雪上加霜的是，同樣也是治療前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺分別在2011年和2012年上市，憑借親民的價格（4萬美元左右）以及口服藥的優勢大賣。阿比特龍獲批后第二年的銷售額就沖到9.6億美元，Provenge只能望其項背，之后不得不戰略性捆綁，阿比特龍/恩雜魯胺加上Provenge，死亡風險降低45%，總生存期延長14.5個月（35.2個月 vs20.7個月；p<0.0001）[8]。
Provenge在療效這個剛需上表現平平，又缺乏便利性，在競品上市后被市場拋棄也是很自然的事。設想下，如果Provenge早上市10年，在沒有太多競爭情況下應該能斬獲不錯的業績，市場反應積極既然激發對癌癥疫苗更大的熱情，那整個領域就能形成良性循環加速發展。
只可惜歷史終究無法重寫。
02
以身試藥是瘋狂還是篤信？
湯姆·馬西亞（Tom Marsilje）和斯坦曼一樣，同是研究癌癥的科學家，同患癌癥，也同樣在絕境中寄希望于癌癥疫苗。
盡管馬西亞積極抗癌，但終究沒有逃脫厄運
馬西亞的一生似乎都在和癌癥進行斗爭。1999年，馬西亞研究生畢業前，母親苔絲（Tess）被診斷出患有晚期胰腺癌。母親的不幸去世，堅定了馬西亞成為癌癥藥物研發科學家的決心，之后毅然搬去圣地亞哥加入諾華制藥。
2012年6月4日對馬西亞來來說是一個充滿戲劇性的日子，一方面他參與的癌癥藥物Zykadia取得重大突破，這一天是正式對公眾發布的日子，然而也在同一天，湯姆被診斷出患有三期結腸癌。
湯姆太清楚，化療并不能改變他的命運，體內腫瘤遲早有一天會爆發，而在一切為時已晚之前，
他將盡一切可能戰勝癌癥，為自己爭取更多陪伴妻子和兩個女兒的時間。
湯姆·馬西亞和他的妻兒，圖片來源：StatNews
確診后，馬西亞穿上跑鞋，通過每隔一天跑步六英里來增強免疫力，并設法完成了一場半程馬拉松比賽。他還成為結腸癌患者社區的倡導者，分享自己對治療方案以及臨床機會的見解，給其他患者提供幫助。
馬西亞調研各種臨床機會后，認為免疫療法是最有希望。遺憾的是大部分臨床試驗都不接受有繼發性癌癥的患者，因為擔心會混淆試驗結果，而馬西亞在腸癌后又被發現了黑色素瘤，因此不符合要求[9]。
馬西亞并沒有放棄，幾經周折后爭取到參加個性化疫苗臨床試驗后，馬西亞興奮地說：“我愿意將希望寄托在10％或20％的機會上，因為這肯定好于零。”如果疫苗奏效的話，有可能使馬西亞癌癥變成可控制的慢性病，甚至將其消滅。
只可惜，分析完馬西亞癌細胞數據，篩選設計疫苗抗原后，他的病情惡化最終無法參與臨床試驗，于2017年去世。也留下了一個無從得知的答案：癌癥疫苗是否能在馬西亞身上創造奇跡？
斯坦曼和馬西亞選擇都是癌癥疫苗，但后者加入了量體裁衣的元素，稱為個性化疫苗。所謂個性化疫苗就是將患者體內的癌細胞研究個透（測序），鑒定出每個患者癌細胞的特征（特異性抗原），再根據特征信息設計疫苗。疫苗在患者體內可以給情報員樹突狀細胞提供癌癥特征，樹突狀細胞再將情報快遞給T細胞，于是T細胞便拿著癌細胞畫像，找到善于偽裝的癌細胞后火力全開，一舉殲滅。
癌細胞抗原呈遞。圖片來源：[10]
個性化疫苗獲得里程碑式突破來自2017年發表在《自然》期刊上的兩篇研究[2, 11]，一篇來自Dana-Farber癌癥研究所，另一篇則是約翰內斯堡大學/BioNTech的成果。隔著一個大西洋兩個獨立小組的疫苗設計雖不盡相同，但殊路同歸：接受癌癥疫苗治療后，一半以上患者腫瘤完全消失，復發患者聯合免疫檢查點抑制劑后，腫瘤也完全消失。甚至在癌癥疫苗治療4年后，疫苗引發免疫反應仍然強大，并能有效地控制癌細胞[12]。
而個性化疫苗的發展離不開一個重要的功臣：新抗原。
02 大有來頭的新抗原
多年來，共享腫瘤抗原一直是癌癥疫苗的重點。畢竟共享就意味著可以批量生產，比量體裁衣成本更低。為此，美國還專門成立了一個工作組制定共享腫瘤抗原的優先級清單[13]，名列前茅的包括業內比較熟悉的WT1，MUC1，HER-2等等。
腫瘤抗原優先級排序，數據來源：[13]
這些官方認證的抗原確實有不錯的早期臨床表現，最受關注之一的是2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會上一款名為GP2（HER2蛋白一段多肽）疫苗橫空出世，乳腺癌患者接受治療后，隨訪5年的無病生存率（DFS）為100％，復發率為0％，因此GP2疫苗的東家GLSI當天股票上漲20多倍，因為波動太過激烈停牌不下20次。
GP2疫苗臨床DFS數據。數據來源：GLSI官網。
當然功敗垂成的案例也層出不窮，比如針對抗原PSA的癌癥疫苗Prostvac在臨床二期明明可以延長前列腺患者生存期8.5個月，到臨床三期關鍵時候就大掉鏈子，對生存期并沒啥影響，只能提早終止臨床[14]。
不管是HER2還是PSA，雖然呈現了癌細胞的重要特征，但在正常細胞上也含蓄表達（水平相對較低），這就埋下了兩個隱患：第一這些抗原引發的免疫反應可能誤傷正常細胞，產生副作用，第二作為自身起源抗原，免疫系統對其往往有一定耐受性，也就是把它們當作自己人，未必能啟動免疫反應。
隨著對腫瘤認識的日益加深，科學家發現癌細胞突變后，會產生獨特表達的新抗原（neoantigen）。這就意味著，開發基于新抗原的疫苗可以完美解決了上述兩大隱患。既能對抗耐受，引發真正的腫瘤特異性免疫反應，又能避免正常細胞無辜躺槍。順著這條思路，下一代測序和生物信息學工具又提供實操層面的技術支持，新抗原個性化疫苗已經不再遙不可及[15]。
治療不同癌癥，利用新抗原這把利劍各有各的煩惱。諸如黑色素瘤和肺癌等“熱腫瘤”，太熱衷于突變，因此有成百上千的新抗原，然而其中只有一小部分能順利落入免疫細胞法眼，進而激發腫瘤特異性免疫反應。也就是說，每個新抗原就好比一張彩票，如果隨機挑選的話最后中獎幾率并不是很高。
所以設計疫苗時最重要的一步就是確定抗原優先級。如何辨別最有可能中獎的新抗原，這就需要依賴前沿的深度機器學習和AI技術。最后誰能脫穎而出，天花亂墜吹牛都沒用，技術才是硬道理。
當然，抗原孰強孰弱也不全是兩眼一黑無跡可循，科學家發現了一些端倪，比如說，克隆（clonal）突變比亞克隆（subclonal）突變引發免疫的幾率大一些[16]（如果癌細胞突變是一棵進化樹，克隆突變是主干，亞克隆是旁枝），又比如更為暴烈的突變（移碼插入和缺失等）可能比溫和的單位點突變更有效。
和“熱腫瘤”恰恰相反，油鹽（T細胞）不進的“冷腫瘤”只有非常少的新抗原。典型代表包括成膠質細胞瘤、胰腺癌和卵巢癌等。
選擇太多雖然容易挑花眼，但總比沒得挑好，所以這些年新抗原疫苗的關鍵臨床都是針對黑色素瘤，大量的變異給了疫苗研究者很大的空間去選擇抗原。對于冷腫瘤，基于新抗原的開發難道就是一條死胡同？
兵來將擋水來土掩，這些高冷的癌細胞雖然難搞，也不是牢不可破。就連最致命的成膠質細胞瘤的也有一款名為AV-GBM-1的疫苗表現不錯：接受AV-GBM-1治療患者的15個月的總生存率為76%，只有48%[17]。
除此之外，癌癥疫苗還可在“冷”腫瘤中誘導免疫反應，從而有可能將其轉變為“熱”腫瘤，給PD-1抑制劑等創造一展拳腳的條件。
03 尋找理想型癌癥疫苗
如果要給理想型癌癥疫苗畫像的話，至少得滿足以下幾項：1）消退腫瘤，并盡可能根除殘留；2）建立持久的抗腫瘤記憶；3）避免非特異性或不良反應。
回顧歷史，成功案例都相似，失敗案例各有各的不同。有些是從一開始選擇抗原時挑了戰斗力弱的，直接輸在起跑線上，有些挑選抗原這步棋沒走錯，卻缺乏有效的幫手（佐劑）助疫苗一臂之力，還有些抗原和樹突狀細胞合不來，樹突狀不愿意給其一席之地，更別提招募T細胞過來協助。
目前正在進行的個性化臨床試驗，按照疫苗遞送方式，大致可以分為三大類：多肽、RNA/DNA、和樹突狀細胞。
從下圖可以看出，萬變不離其宗，這三種類型歸根結底就是讓癌細胞抗原能順利扎營在樹突狀細胞上。如果是樹突狀細胞作為傳遞方式，相當于大部分安裝工程都得在體外完成，如果選擇RNA/DNA就比較取巧（偷懶），體外簡簡單單合成以后，丟到人體內，讓人體細胞自己完成剩下的工作，但卻有抗原不能順利被樹突狀細胞接納的風險。
不同癌癥疫苗類型，圖片來源：[18]
DNA和RNA生產流程都比較簡單，但RNA疫苗遞送至細胞后，可立即作為蛋白質生產的模板，并且還可以對RNA進行工程改造，實現自我擴增（比如近期受關注的Ziphius Vaccines平臺），最為重要的是，避開了DNA整合到患者基因組的風險（注釋：只是理論上可能，沒有確鑿臨床證據），所以相對來說，RNA得到的關注更多。
理想型癌癥疫苗還有一個優秀品質，就是樂于交友，畢竟單打獨斗從來都不是智者的選擇。除了和PD-1抑制劑等雙劍合璧聯合治療外，更為親密的合作伙伴（佐劑）包括GM-CSF，TLR激動劑等，其目的就是增強機體對抗原的免疫應答。比如上市的Provenge就得到了GM-CSF的強力支持。
04 結語
個性化癌癥疫苗雖然取得一定進展，但還不能徹底喚醒了人體自帶的抗癌武器[19-21]：在108例實體瘤患者中，只有有9例對癌癥疫苗有反應（ORR 8.3％）[20]；另一項名為NT-001研究中，ORR最高可達59%，患者存活卻沒有顯著改善[19]，畢竟患者能活多長時間才是考量的黃金標準。
此外，個性化癌癥疫苗生產周期長和成本高這個短板不容忽視。在已經非常擁擠的免疫療法臨床試驗，爭取患者競爭非常激烈（強調一下：患者資源非常珍貴，收費參加臨床都是詐騙行為），這可能會限制個性化疫苗開發，而傾向更適合大規模生產，成本更低的通用疫苗。
幸運的是，伴隨新抗原更為精準的預測，跨學科之間的合作，比如加州理工大學化學家James Heath就召集各領域人才共同設計了預測新抗原的微流控設備[22]。相信只要有足夠的想象力，個性化疫苗將會越走越遠。既然電腦可以從最早幾十噸到現在掌上平板，個性化疫苗從現如今幾個月周期到幾天甚至幾個小時也不是沒有可能。
另一個可以另辟蹊徑的破局方法就是取預防和治療的折中，也就是說當癌癥還處在良性/早期階段，借助癌癥疫苗來阻止進一步惡化。事實上，這個思路在宮頸癌和結腸癌癌變前患者中都有不錯的表現[23, 24]，或者像上文提到的GP2疫苗的策略一樣，在病人接受其他療法病情穩定后作為輔助療法來預防復發。
基于新抗原癌癥疫苗和細胞療法的潛在價值，數據來源：[25]。
回到文章最初的問題，癌癥疫苗靠不靠譜，這取決于靠譜的定義。癌癥疫苗科學性啥毛病都沒有，但離臨床廣泛應用還有距離。如果指望在短期內成為徹底治愈癌癥患者的救世主，那難免要失望。
作者簡介
丁零
生物化學博士，青年寫作者。曾就職霍華德·休斯醫學研究所及MD安德森癌癥中心，現從事咨詢行業。
參考文獻
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何熙