疫苗多少錢一針（1500萬元一針）

小兒脊髓性肌肉萎縮基因療法在美上市，一針?biāo)幬飿?biāo)價212.5萬美元成史上最貴藥。罕見病孤兒藥的定價機(jī)制，挑戰(zhàn)著脆弱的患者和醫(yī)保系統(tǒng)。文/記者劉辛味編輯/吉菁菁新媒體編輯/房永珍一個人的生命和健康到底有沒有價格？如果有的話，那么應(yīng)該是多少呢？一

小兒脊髓性肌肉萎縮基因療法在美上市，一針?biāo)幬飿?biāo)價212.5萬美元成史上最貴藥。罕見病孤兒藥的定價機(jī)制，挑戰(zhàn)著脆弱的患者和醫(yī)保系統(tǒng)。

文/記者 劉辛味 編輯/吉菁菁

新媒體編輯/房永珍

一個人的生命和健康到底有沒有價格？

如果有的話，那么應(yīng)該是多少呢？

一針212.5萬美元

維洛這輩子也不能騎自行車了。

維洛（Velo）在法語中是自行車的意思，在上海從事自行車相關(guān)行業(yè)的父親給小兒子起了這個名字，可他沒想到，陪伴維洛的從自行車變成了輪椅。

▲這個全新的電動輪椅，是爸爸給維洛的新禮物。（圖片來自澎湃新聞網(wǎng)）

維洛被發(fā)現(xiàn)患有SMA（脊髓性肌萎縮癥），這種造成嬰幼兒死亡最常見的常染色體隱性遺傳病之一，至今沒有完全治愈的方法，除了2歲以下的患兒。9個月齡時，Velo被確診為SMA-I型。目前，他仍沒有辦法翻身、站立或行走。為了延緩肌肉能力退化，他每天會進(jìn)行呼吸、拉筋、運動等康復(fù)鍛煉。

▲Velo在家人的幫助下練習(xí)"仰臥起坐" （圖片來源：南方Plus）

今年5月24日，一款新藥為維洛一家?guī)砹诵碌南ＭＣ绹称泛退幬锕芾砭郑‵DA）批準(zhǔn)了首個治療脊髓性肌萎縮癥的基因治療藥物Zolgensma，患者一次性治療費用高達(dá)212.5萬美元（約1500萬人民幣），也讓它刷新了價格記錄，成為了世界 上最貴的藥物。

▲售價高達(dá)212.5萬美元的Zolgensma （圖片來源：npr.org）

"常見"的罕見病

SMA（脊髓性肌萎縮癥Spinal Muscular Atrophy ，縮寫）是由于脊髓前角運動神經(jīng)元退化引起的神經(jīng)肌肉性疾病。這些神經(jīng)元控制著重要的骨骼肌運動，比如說話、行走，吞咽、呼吸等，當(dāng)它們退化后會導(dǎo)致肌肉無力和萎縮。

2018年，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病》目錄，SMA位列其中。

與此同時，它也是相對"常見"的罕見病，罕見在于新生兒患病率約為1/6000-1/10000，而"常見"在于人群中致病基因的攜帶率約為1/40-1/60。也就是說，一個50個人的班級里，就有可能有1個SMA攜帶者。維洛的父母都是攜帶者，恰好還是高中同學(xué)，相當(dāng)于他們班里就有兩位攜帶者。

▲SMN基因在5號染色體長臂上，這里結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。（圖片來源：NIH）

SMA最早在19世紀(jì)90年代被提出，100年后才發(fā)現(xiàn)了最主要的致病基因是位于5號染色體上（5q13.2）的"運動神經(jīng)元存活基因（SMN）"，它有兩個高度同源的拷貝SMN1和SMN2，通常人們擁有各兩份SMN1和SMN2拷貝。一般SMA患者是由于兩份拷貝SMN1基因都出現(xiàn)問題——缺失或突變，不能制造足夠的"運動神經(jīng)元存活蛋白（SMN蛋白）"，進(jìn)而導(dǎo)致運動神經(jīng)元出現(xiàn)嚴(yán)重問題，SMN2的拷貝數(shù)則會影響患病的嚴(yán)重程度。

▲只有一份SMN1基因起作用的是攜帶者，若父母均為攜帶者，他們的孩子有25%的可能患SMA。（圖片來源：medgene.com.tw）

依據(jù)患者的發(fā)病時間及運動功能，臨床上將SMA一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4個類型，病情嚴(yán)重程度逐漸減低。維洛屬于I型，是SMA中最常見一種，約60%的患者屬于這一類型。嬰兒在6個月內(nèi)發(fā)病（后來還加入了最嚴(yán)重屬0型，在子宮內(nèi)就能發(fā)現(xiàn)肌肉活動減少，出生后就出現(xiàn)呼吸困難），90%的患兒在2歲前由于呼吸衰竭死亡，因此SMA也被稱之為嬰幼兒的頭號遺傳病殺手。

Ⅱ型SMA也被稱為中間型SMA，中等嚴(yán)重程度，發(fā)病一般集中在6到18個月；Ⅲ型也被稱之為Kugelberg-Welander病，18個月后、18歲之前發(fā)病，會出現(xiàn)走路、跑步困難，預(yù)后良好。Ⅳ型最為溫和，一般成年后發(fā)病，具有正常的平均壽命以及相對更好的生存質(zhì)量。

里程碑：一針見效

隨著呼吸系統(tǒng)系統(tǒng)疾病管理體系和支持療法的完善，I型SMA平均存活時間有了顯著提升。維洛已經(jīng)4歲了，每天做著運動練習(xí)，需要用咳痰機(jī)清理肺部積痰，但他所用的治療方式仍屬于治標(biāo)不治本。

"治本"的基因治療（gene therapy）應(yīng)運而生。早在上世紀(jì)70年代，科學(xué)家就提出給予單基因遺傳病患者正確的基因或修復(fù)基因，能從原則上實現(xiàn)永久性治療的理念。隨著基因相關(guān)技術(shù)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，上世紀(jì)90年代起臨床上開始基因治療試驗。盡管最初出現(xiàn)過一系列喜憂參半的結(jié)果，但在今天，基因療法已成為遺傳性和后天性疾病治療的重要方法。

▲去年，Science發(fā)表了綜述文章表示，"基因治療comes of age"（取"日漸成熟，時代來臨"雙關(guān)之意）（圖片來源：Science）

將正確的基因通過載體導(dǎo)入細(xì)胞來替代出問題的基因是基因治療的主要方式之一。這次被批準(zhǔn)用于治療2歲以下SMA患者的Zolgensma正是利用這種方式，用一種腺相關(guān)病毒（AAV9）做為衣殼，衣殼內(nèi)編碼病毒蛋白的基因組被去除，換成了治療性轉(zhuǎn)基因（transgene），也就是攜帶正常的SMN1基因再導(dǎo)入體內(nèi)，使其表達(dá)SMN蛋白。

Zolgensma有一個最大的特點，就是單次靜脈注射就能持續(xù)的產(chǎn)生SMN蛋白，可謂一針見效。強(qiáng)調(diào)靜脈注射，是因為此前治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因療法要通過開顱手術(shù)或者局部注射實現(xiàn)，而AAV9腺病毒可以成功穿越血腦屏障，直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給藥方式十分便捷。這也是近年來載體病毒研究的最重要的成果之一。

另一方面，AAV9的基因組設(shè)計還利用了自身互補(bǔ)DNA技術(shù)（self-complementary），基因表達(dá)更迅速而且表達(dá)量更高。當(dāng)患者擁有了正確的基因，持續(xù)表達(dá)SMN蛋白從而緩解病情，由此達(dá)到了一針見效的成果。

不過，由于AAV9病毒是從人體組織中分離出來的，如果自身帶有相應(yīng)抗體會影響效果，研究表明95%的患者不會因為體內(nèi)對AAV9的抗體水平而無法接受這一基因療法的治療。Zolgensam的研發(fā)公司AveXis（2018年被制藥巨頭諾華以87億美元收購，成為子公司）發(fā)布的治療指南中對抗體數(shù)量做了要求，要在患者使用前進(jìn)行抗體檢測。

▲如今，AAV已經(jīng)成為了基因治療的首選載體。（ 來源：virology.wisc.edu）

在FDA發(fā)布的新聞中，F(xiàn)DA代理局長Ned Sharpless表示這次通過審批是"基因和細(xì)胞療法在治療多種疾病的轉(zhuǎn)化能力方面的又一座里程碑"。

事實上，Zolgensma在2016年就獲得了FDA指定的突破性療法等優(yōu)惠政策，進(jìn)入了快速審批通道，而這也是因為在前期的試驗中獲得了極佳的效果。

在第一階段的臨床試驗中，15位平均年齡6個月以下患有SMA I型的嬰兒都在研究截至?xí)r長到了20個月齡，相比之下，在沒有使用永久性呼吸輔助的數(shù)據(jù)中，只有8%的嬰兒才能存活到相同年齡。15名嬰兒中，有12名接受了高劑量治療，其中11名實現(xiàn)了頭部控制，9名可以翻身，還有11名可以獨立坐下至少5秒，還有嬰兒能夠說話、行走……

▲近4歲的Malachi Anderson在不到半歲時被診斷SMA，之后加入了Zolgensma的臨床試驗，現(xiàn)在他到加入一個長達(dá)15年的長期隨訪研究中。（圖片來源：nytimes）

很多結(jié)果都是前所未有的，在治療后的2年隨訪研究中，參與者們?nèi)看婊睿@示了治療的良好的耐受性和安全性。2019年4月，諾華公布的一項3期臨床試驗結(jié)果顯示能夠顯著延長I型患者的無事件生存期，運動能力得到了持續(xù)改善。迄今為止，只有兩位參與者在試驗中死亡，諾華公布第一位的調(diào)查結(jié)果顯示死亡與治療無關(guān)，第二位還在調(diào)查中。

雖說是一針見效，但AveXis發(fā)布的事實文件中明確表示，該藥物并不能完全治愈SMA，也不會逆轉(zhuǎn)之前已造成的損害。

即便如此，Zolgensam作為SMA首個基因療法為患者帶來了巨大的希望。

"便宜的"天價藥

由于基因治療等最新方法主要針對罕見病，所用的藥物被稱作孤兒藥（orphan drug）。

為鼓勵孤兒藥的研發(fā)，美國政府推出了一系列優(yōu)惠政策，包括自由定價權(quán)等。制藥公司要在極少數(shù)人中取得收益以繼續(xù)支持研發(fā)，基因治療藥物從誕生起就與"天價"劃上了等號。

FDA批準(zhǔn)的首個罕見病基因治療Luxturna（治療遺傳性失明）就高達(dá)85萬美元，可以說基因治療的出現(xiàn)徹底顛覆了傳統(tǒng)藥物的定價策略。如此之高的價格也成為了基因治療推廣的阻礙，某些藥物就因此而退市。Luxturna在歐洲銷售發(fā)行也是諾華負(fù)責(zé)，通過歐盟審批后就遭遇了定價挑戰(zhàn)，至今未公布?xì)W洲售價。

Zolgensam必然也是同樣的定價策略，諾華此前就做了一些未雨綢繆的工作，為大眾打預(yù)防針。去年11月，他們向媒體公布，該藥定價會達(dá)到400-500萬美元。

"我們通過研究表明，400-500萬美元范圍內(nèi)是具有成本效益的"，AveXis的總裁David Lennon表示。所謂藥物的成本效益，簡單來說就是花多少錢能獲得回報。諾華獨立的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)家團(tuán)隊根據(jù)患者質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs，是一種個體或群體水平健康狀況的綜合評價指標(biāo)，其中對生命長度的益處進(jìn)行調(diào)整以反映生活質(zhì)量。基本上，一個QALY等于健康的一年生命）和藥物總效益建立模型，最終給出定價為500萬元美元之內(nèi)性價比最高。

▲制藥巨頭諾華為了Zolgensam的生產(chǎn)擴(kuò)大了生產(chǎn)基地，以對應(yīng)"空前"的需求 （圖片來源：Wall Street Journal）

在對藥物定價有極大影響力的非營利組織臨床與經(jīng)濟(jì)評論研究所（ICER）在今年4月給出報告顯示，Zolgensma不應(yīng)該超過150萬美元，若按諾華的模型定價則不應(yīng)該超過90萬美元。巨大的差異主要在于兩家機(jī)構(gòu)對患者質(zhì)量調(diào)整生命年的效益不同。

Zolgensma其實也有競爭對手——Spinraza(藥物名Nusinersen)，它的定價不能比對手低太多。Zolgensam是第二款治療SMA的藥物，第一款則是2016年通過FDA審批，由領(lǐng)先的靶向治療創(chuàng)新公司Ionis研發(fā)的Spinraza。它的基本原理是改變SMN2的mRNA剪切模式，使其產(chǎn)生正常的SMN蛋白，需要鞘內(nèi)注射。

▲Spinraza是首個獲準(zhǔn)用于治療SMA的藥物，今年我國也通過了審批上市，尚未公布價格。（圖片來源：Biogen）

所以對于業(yè)內(nèi)來說，Zolgensma的高定價是有預(yù)期的。最終，在FDA通過審批的當(dāng)天諾華宣布了定價為212.5萬美元，或者5年內(nèi)每年支付42.5萬美元，成為了目前世界上最貴的藥物。ICER也在當(dāng)天更新了報告，結(jié)合最新的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了病人情景分析重新計算，給出了最高210萬美元的定價。兩者幾乎一致，證明了該機(jī)構(gòu)對這款藥物價格的肯定。ICER主席Steven D. Pearson說，"對于患者和整個醫(yī)療系統(tǒng)而言，諾華選擇將其價格定位在更符合患者及其家庭的利益上，這是一個積極的結(jié)果。"

更重要的是，這一價格比它的競爭對手Spinraza更劃算。Zolgensam只需要一劑就能完成治療，且可分期付款。而Spinraza的每劑定價12.5萬美元，按療程第一年花費75萬美元，之后每年仍需花費37.5萬美元。以治療十年為基準(zhǔn)，Spinraza大約總共需要410萬美元。而Zolgensam的定價策略就是達(dá)到目前治療慢性SMA的價格一半，從這個意義上說，210萬美元的Zolgensam的確相對“便宜”。而且，實際上，諾華給出的Zolgensam價格也正是一般遺傳性罕見病10年所需費用（440萬至570萬）的50%，只不過因為是“一次性注射”而顯得尤其昂貴。

當(dāng)然，Zolgensam也不是完全勝過Spinraza，新老療法各有千秋。諾西那生鈉的優(yōu)勢在于適用從嬰兒到成人的各類SMA患者，是目前的標(biāo)準(zhǔn)療法。

費城兒童醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家John Brandsema表示，"學(xué)界不愿將使用Zolgensam和諾西那生鈉的受試者直接比較，這兩類患者在入選標(biāo)準(zhǔn)、治療年齡、評估療效的方法都不一樣，如果要做比較必須要實際的數(shù)據(jù)，但我們還沒有基因治療方面的信息。"但他同時希望能有公開討論，確保給出患者最正確的選擇。

誰能為"天價藥"埋單？

當(dāng)Zolgensam成為目前為止單次治療最貴的藥物之時，新一輪的議論也隨之而來。有人看到了新藥帶來的希望，認(rèn)為不能以金錢來衡量生命；另一些人認(rèn)為藥物定價過高："這是以生命為要挾，向父母索要贖金"。

無論對誰來說，200萬美元都是一個天文數(shù)字，但是諾華還表示這個劃算的價格會成為來基因治療新的基準(zhǔn)。據(jù)FDA預(yù)測，到2025年每年將會有10~20種基因或細(xì)胞療法進(jìn)入市場，可想而知這將會給患者和醫(yī)保系統(tǒng)帶來巨大的壓力，Zolgensma最貴藥物的記錄也很快被打破。

美國投行艾弗考爾（Evercore ISI）的分析師稱，如果這樣的高價持續(xù)下去，隨著越來越多的患者接受治療，不久之后保險系統(tǒng)就會崩潰，醫(yī)療系統(tǒng)的成本將難以承受。

當(dāng)天價藥物鋪天蓋地而來，美國政府、保險公司和制藥公司以及患者，都不得不一起來面對成本與收益的問題，可現(xiàn)在仍沒有更好解決方案。凱特琳癌癥中心的衛(wèi)生政策專家Peter Bach說，"我們已經(jīng)慢慢感受到了藥價上漲的影響，但就像溫水煮青蛙。"

AveXis總裁Dave Lennon表示，像Zolgensam這樣在科研創(chuàng)新體系下誕生的藥物，它的解決方案也要具有創(chuàng)新性，以滿足患者和支付者的多種需求。諾華CEO Vas Narasimhan還呼吁建立新的經(jīng)濟(jì)模型來確定"治愈"代表的確切價值，以此來改變美國的藥物支付系統(tǒng)。

目前諾華正在與保險公司合作，提供支持計劃，盡可能的讓患者和醫(yī)保公司利益統(tǒng)一。諾華提供的5年支付方案中包括治療失敗相關(guān)的退款條目。這種看似很普通的方式，對美國人來說，這確實是個非常手段，因為他們的醫(yī)保系統(tǒng)中還沒有針對慢性病一次性治療相關(guān)的內(nèi)容。

對于患者、醫(yī)生和保險公司更實際的問題是，他們要進(jìn)行快速決策，因為很多遺傳性罕見病治療的最佳時機(jī)就是在生命的最初幾周。

▲講述另一種"天價藥"的電影《我不是藥神》，曾感動了很多人，也反映了很多問題 （圖片來源：douban）

尚無進(jìn)入中國意向

在中國，面對Zolgensma這樣的天價藥，我們該如何應(yīng)對？

目前成功通過FDA審查認(rèn)可的Zolgensma療法只針對2歲以下嬰兒。而據(jù)制藥方表示："目前Ⅱ型的臨床還在進(jìn)行中，也僅僅針對10歲以下的患者"。通過FDA的申請后，接下來，諾華會申請歐盟和日本的藥物審核。但目前 "Zolgensma還沒有進(jìn)入中國的意向"。

除此之外，僅價格一條，Zolgensma已經(jīng)把絕大部分患者關(guān)在門外。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院臨床遺傳中心季星醫(yī)生在接受《醫(yī)學(xué)界》采訪時表示，"從我個人、一個經(jīng)常接觸SMA孩子的醫(yī)生角度來說，我希望它能通過某種形式被納入醫(yī)保，或者至少提供更現(xiàn)實的可及性。因為對于這部分患者，用藥意味著生存，沒有藥物就意味著死亡。無論是Zolgensma還是Spinraza，對于患者來說都是'基本藥物'。"

參考資料：

1.國際罕見病日，三個小故事帶你走進(jìn)脊髓性肌萎縮癥患兒的日常.南方Plus

2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease

3.https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-receives-fda-approval-zolgensma-first-and-only-gene-therapy-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-sma

4.https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/05/24/725404168/at-2-125-million-new-gene-therapy-is-the-most-expensive-drug-ever

5.張云茜, 章印紅, 王建林. 脊髓性肌萎縮癥的研究進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2014(12):1521-1523.

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11.https://smanewstoday.com/avxs-101-avexis

12.https://smanewstoday.com/2019/06/03/zolgensma-has-potential-change-whole-landscape-sma-experts-say/

13.https://www.fiercepharma.com/pharma/infant-s-death-eu-zolgensma-trial-launches-novartis-internal-probe

14.https://www.fiercepharma.com/manufacturing/novartis-ready-to-meet-even-unprecedented-demand-for-zolgensma

15.https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-data-reinforce-effectiveness-zolgensma-treating-spinal-muscular-atrophy-sma-type-1

16.https://www.reuters.com/article/us-novartis-genetherapy-death/second-death-in-novartis-gene-therapy-trials-under-investigation-idUSKCN1RW005

17.https://icer-review.org/announcements/icer_comment_on_zolgensma_approval/

18.https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-ceo-narasimhan-preps-zolgensma-launch-call-for-new-drug-payment-model

19.一針1469萬！目前世界上最貴的藥上市了.醫(yī)學(xué)界2019.5.29

出品：科普中央廚房

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