肺癌是一個(gè)發(fā)病率和致死率非常高的癌種，對(duì)于肺癌的非小細(xì)胞肺癌亞型，如果存在基因突變，患者可以使用相應(yīng)的靶向藥物。如EGFR突變，ALK突變等等。ALK突變?cè)诜切〖?xì)胞肺腺癌中也很常見(jiàn)，患者可以使用一代ALK靶向藥物克唑替尼、二代ALK靶向藥物

肺癌是一個(gè)發(fā)病率和致死率非常高的癌種，對(duì)于肺癌的非小細(xì)胞肺癌亞型，如果存在基因突變，患者可以使用相應(yīng)的靶向藥物。如EGFR突變，ALK突變等等。

ALK突變?cè)诜切〖?xì)胞肺腺癌中也很常見(jiàn)，患者可以使用一代ALK靶向藥物克唑替尼、二代ALK靶向藥物艾樂(lè)替尼、色瑞替尼、Brigatinib等，另外還有第三代ALK抑制劑勞拉替尼（3922）。

但是這些靶向藥物都不可避免地耐藥（多數(shù)是一年時(shí)間左右），耐藥以后該怎么辦？如何更好地延長(zhǎng)耐藥時(shí)間，將靶向藥物吃上5年、10年，這樣才能算是真正地帶瘤生存，達(dá)到將腫瘤控制成為慢性疾病的愿景。

今天的這篇文章，我給大家來(lái)解讀一篇文獻(xiàn)，那些ALK突變的肺癌患者，他們吃第一代ALK靶向藥物克唑替尼就達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期并且總生存期超過(guò)5年，這究竟是怎么回事？

案例一

第一個(gè)案例是一名76歲的女性肺腺癌復(fù)發(fā)的患者，從不吸煙，F(xiàn)ISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ALK陽(yáng)性的癌細(xì)胞比例非常高，達(dá)到了78%。患者每天服用克唑替尼的計(jì)量是每天兩次，一次250mg。隨后因?yàn)槲改c道不良反應(yīng)而降低計(jì)量，為每天一次，每次計(jì)量為250mg。患者對(duì)克唑替尼的治療產(chǎn)生部分應(yīng)答，病灶縮小非常明顯，持續(xù)了76個(gè)月（6.3年）。

案例二

第二個(gè)案例是一名47歲從未吸煙的男性，病理診斷為肺腺癌。FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ALK陽(yáng)性的癌細(xì)胞比例也是非常高，達(dá)到了58%。患者每天兩次服用克唑替尼，計(jì)量為250mg，對(duì)治療產(chǎn)生了部分應(yīng)答，下圖紅色標(biāo)注的是對(duì)治療應(yīng)答的淋巴結(jié)，且維持了60多個(gè)月的時(shí)間（5年）。

為什么？

本篇文獻(xiàn)作者所屬機(jī)構(gòu)經(jīng)常會(huì)有一些靶向藥物使用很長(zhǎng)的案例，為了探尋這里的機(jī)制，研究者開(kāi)展了一系列的回顧性研究。

研究對(duì)象包含：克唑替尼、其他ALK靶向藥物的使用、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、因?yàn)楦弊饔枚Ｋ幍那闆r、病理資料、基因突變等等。

我?guī)Т蠹襾?lái)看看這里的數(shù)據(jù)情況。

835名肺癌患者中，有45名患者是ALK陽(yáng)性的患者，占比是5.3%。26名患者是屬于四期肺癌患者，24名是肺腺癌，一名腺鱗混合癌、一名肺鱗癌。

這26名患者一線給予克唑替尼治療。3名患者因?yàn)槎靖弊饔枚Ｋ帲?1名患者在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)進(jìn)展后繼續(xù)服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向藥物治療。患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期PFS是9個(gè)月，其中PFS達(dá)到5年的患者占比9%，平均總生存時(shí)間OS為48個(gè)月（4年），總生存期超過(guò)5年的患者比例為36%。

1. 小于10%的患者，也就是比較小比例的患者可以通過(guò)克唑替尼實(shí)現(xiàn)持續(xù)的控制，即單藥克唑替尼的無(wú)進(jìn)展生存期時(shí)間超過(guò)5年。本案例中有2個(gè)患者時(shí)間超過(guò)了5年，不過(guò)在50個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)是4個(gè)人。

2. 對(duì)于某些患者而言，當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，繼續(xù)克唑替尼的使用可能是一個(gè)有效的策略。特別是一些局部進(jìn)展可以使用其他治療措施緩解的情況，如腦部病灶進(jìn)展使用放療控制。

3. 克唑替尼耐藥之后，順序使用其他ALK抑制劑可以將總生存期延長(zhǎng)到4年。

4. 超過(guò)三分一的患者，不管是使用單一克唑替尼，或順序使用多種ALK靶向藥物的生存時(shí)間超過(guò)5年。

如上圖所示，這些患者中，五年沒(méi)有發(fā)生進(jìn)展的比例是9%，2年沒(méi)有發(fā)生進(jìn)展的比例是18%。不過(guò)總生存時(shí)間比例還是可以的，超過(guò)5年生存時(shí)間的比例是36%，一半以上的患者的生存時(shí)間超過(guò)了3年。ALK突變的患者在靶向治療中，獲益還是很明顯的。

總結(jié)：

文獻(xiàn)并沒(méi)有給分析出，為何其中那兩個(gè)患者可以使用克唑替尼單藥5年，細(xì)心的讀者可以在本文的第三張圖看到一個(gè)趨勢(shì)，就是ALK肺癌患者使用克唑替尼單藥，這個(gè)耐藥時(shí)間是一個(gè)梯狀分布，有很長(zhǎng)耐藥的患者，有很短時(shí)間耐藥的患者，也有耐藥時(shí)間居于中間的，究竟克唑替尼可以吃多長(zhǎng)時(shí)間，似乎是運(yùn)氣成分了。

可能這也說(shuō)明這個(gè)藥物的耐藥時(shí)間與患者的癌細(xì)胞的狀態(tài)有關(guān)，如上面兩個(gè)單藥克唑替尼5年以上的患者，其FISH檢測(cè)到的ALK陽(yáng)性的癌細(xì)胞比例都是很高的，一個(gè)是78%，一個(gè)是58%。

因此對(duì)于初次診斷的患者，您的基因檢測(cè)報(bào)告，不管是FISH、二代基因測(cè)序等，除了注重是否有陽(yáng)性基因突變，還需要關(guān)注陽(yáng)性基因突變的比例，如果陽(yáng)性基因突變比例很高，可能是有效時(shí)間會(huì)長(zhǎng)一些，如果陽(yáng)性基因突變的比例很低，可能就需要格外關(guān)注耐藥的問(wèn)題。

當(dāng)然腫瘤具有異質(zhì)性，根據(jù)陽(yáng)性基因突變癌細(xì)胞的比例判斷耐藥時(shí)間不是完全準(zhǔn)確，但是也確實(shí)是一個(gè)可以參考和關(guān)注的指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

Rangachari D, Le X, Shea M, Huberman MS, VanderLaan PA, Kobayashi SS, Costa DB, Cases of ALK-rearranged lung cancer with 5-year progression-free survival with crizotinib as initial precision therapy, Journal of Thoracic oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.06.002.