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前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,在美國(guó),其發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌,成為男性的No.1,在我國(guó)的發(fā)病率也越來(lái)越高,上升速度遠(yuǎn)超歐美國(guó)家。前列腺癌的早期癥狀并不典型,很多病人沒(méi)有不適或者表現(xiàn)為如同前列腺增生一樣的壓迫癥狀,出現(xiàn)排尿困難、排尿
前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,在美國(guó),其發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌,成為男性的No.1,在我國(guó)的發(fā)病率也越來(lái)越高,上升速度遠(yuǎn)超歐美國(guó)家。
前列腺癌的早期癥狀并不典型,很多病人沒(méi)有不適或者表現(xiàn)為如同前列腺增生一樣的壓迫癥狀,出現(xiàn)排尿困難、排尿中斷、尿線變細(xì)的情況,部分病人會(huì)出現(xiàn)血尿。當(dāng)后期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí),會(huì)出現(xiàn)消瘦、乏力、骨痛等癥狀。
前列腺癌的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,臨床資料表明它與男性雄性激素——睪酮有關(guān)。
我國(guó)吳階平院士調(diào)查清末的太監(jiān),發(fā)現(xiàn)他們既沒(méi)有患前列腺增生的又沒(méi)有患前列腺癌的!
臨床上也發(fā)現(xiàn),當(dāng)我們阻斷前列腺癌病人體內(nèi)的雄激素之后,前列腺癌失去了養(yǎng)料來(lái)源,就會(huì)慢慢得到控制!
因此,對(duì)于前列腺癌病人,進(jìn)行了根治性手術(shù)或者根治性放療后,如果判斷屬于中危、高危(腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高);或者術(shù)后復(fù)發(fā)的前列腺癌;以及病人發(fā)現(xiàn)疾病時(shí),癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移,屬于晚期,都建議給予內(nèi)分泌治療——雄激素剝奪,可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)前列腺癌的生長(zhǎng)!
一、常用的內(nèi)分泌治療,剝奪雄激素的方法有兩種:
△手術(shù)去勢(shì):即切除睪丸。由于手術(shù)對(duì)男性心理打擊巨大,現(xiàn)在多數(shù)不選擇手術(shù)。
△藥物去勢(shì):代表藥物戈舍瑞林(進(jìn)口藥商品名:諾雷得)及亮丙瑞林(進(jìn)口藥商品名:抑那通)。
這兩種藥物都是促性腺激素釋放激素的類似物。當(dāng)給予重復(fù)給予大劑量此類藥物后,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生一過(guò)性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用,升高睪酮,之后就會(huì)抑制自身垂體的促性腺激素。并進(jìn)一步抑制睪丸生成睪酮,最終使男性雄激素的水平越來(lái)越低!
以戈舍瑞林為例,其用法是:
3.6mg,皮下注射,每28天一次;
或者10.8mg,皮下注射,每12周一次。
3.6mg的戈舍瑞林價(jià)格為1680元,每月注射一次(10.8mg的價(jià)格為3942.54,3月一次,具有價(jià)格優(yōu)勢(shì),推薦使用10.8mg劑型的),如果前列腺癌能夠一直被抑制住,似乎也還不錯(cuò)。然而,前列腺癌遠(yuǎn)非那么“老實(shí)”!
雖然一開始,即使是晚期前列腺癌,雄激素剝奪的效果都還不錯(cuò),但經(jīng)過(guò)中位時(shí)間為18~24個(gè)月的治療,幾乎所有患者的前列腺癌對(duì)雄激素的依賴似乎不那么明顯了,漸漸適應(yīng)了低睪酮環(huán)境,繼續(xù)使用藥物剝奪雄激素也阻擋不住它的生長(zhǎng),進(jìn)展為“去勢(shì)抵抗性前列腺癌”。
一旦進(jìn)入轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌階段,前列腺癌算真正到了最后一個(gè)階段,如果得不得有效的治療,生命的火花即將熄滅!
醫(yī)學(xué)家們反思,為什么雄激素剝奪會(huì)慢慢失效?
二、雄激素受體抑制劑及最大雄激素阻斷
體內(nèi)的雄激素來(lái)源,除了主要由睪丸產(chǎn)生,腎上腺也可以合成少量睪酮,是不是這些少量睪酮給了癌細(xì)胞茍延殘喘乃至休養(yǎng)生息的機(jī)會(huì)呢?
于是,醫(yī)學(xué)界提出聯(lián)合雄激素受體抑制劑(代表藥物比卡魯胺、氟他胺)進(jìn)行最大限度阻斷雄激素。
比卡魯胺(進(jìn)口藥商品名:康士得)用法:
50mg,每日一次,一盒28片,能吃一個(gè)月(價(jià)格1118.91元)。
注意:比卡魯胺應(yīng)在使用戈舍瑞林前3天提前應(yīng)用或者同時(shí)應(yīng)用,防止使用戈舍瑞林后睪酮的一過(guò)性升高!
比卡魯胺與戈舍瑞林兩者合用,最大限度阻斷雄激素,花費(fèi)每月上升了一千多元。
然而,近幾年的系統(tǒng)回顧結(jié)果表明這種聯(lián)用對(duì)病人的5年總體生存率改善有限(<5%),而且聯(lián)用除了價(jià)格較為昂貴外,還增加了治療相關(guān)副作用,包括潮熱、乏力、性欲缺乏、認(rèn)知障礙、抑郁、骨質(zhì)疏松和貧血等。這種治療方式雖然有些人仍在用,但并不理想!
醫(yī)學(xué)家們還設(shè)計(jì)了一種間歇性雄激素剝奪方式,就是用一段時(shí)間的戈舍瑞林或者亮丙瑞林,再停藥一段時(shí)間,以希望癌細(xì)胞不要快速耐藥。
不過(guò)近期的臨床數(shù)據(jù)表明,間歇性治療除了能改善開始治療3個(gè)月的生活質(zhì)量外,并不能持續(xù)改善生活質(zhì)量,而且其總體生存情況并不如持續(xù)性治療占優(yōu)勢(shì)。因此,2020年歐洲EUA指南已經(jīng)不再推薦此種治療方式。
三、新型內(nèi)分泌藥物,“三劍客”的崛起
正當(dāng)人們對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌要么化療,要么束手無(wú)策之時(shí),新一代雄激素受體抑制劑出現(xiàn)了!
它們就是:阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺!
2011年美國(guó)強(qiáng)生公司的醋酸阿比特龍(商品名澤珂)上市。
阿比特龍是細(xì)胞色素酶(CYP17)的選擇性抑制劑,而細(xì)胞色素酶(CYP17)是雄激素合成的關(guān)鍵酶,無(wú)論是睪丸還是腎上腺或者腫瘤細(xì)胞自身,其合成雄激素都需要這種酶。阿比特龍通過(guò)對(duì)這種酶的抑制,可以對(duì)機(jī)體雄激素合成進(jìn)行全面阻斷,從而延緩前列腺癌的進(jìn)展。
2011年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿比特龍/潑尼松用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(最晚期的前列腺癌)。
2012年FDA又批準(zhǔn)恩扎盧胺用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。
恩扎盧胺,(由安斯泰來(lái)/輝瑞生產(chǎn),商品名安可坦?),是一種新的非甾體雄激素受體阻斷劑, 其與雄激素受體的結(jié)合力是比卡魯胺的5~8倍,能夠強(qiáng)效抑制雄激素受體的功能。
近年來(lái)的臨床研究發(fā)現(xiàn),新型內(nèi)分泌治療在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌階段(傳統(tǒng)雄激素剝奪尚未失效時(shí))以及非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌階段(腫瘤尚未轉(zhuǎn)移,但傳統(tǒng)雄激素剝奪治療已經(jīng)效果不佳時(shí))的治療有明顯獲益。
因此,新型內(nèi)分泌治療方案逐漸將治療窗口從轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(最晚期階段)前移至轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌或無(wú)轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗性前列腺癌這兩種次晚期前列腺癌階段,推遲轉(zhuǎn)移及耐藥的發(fā)生,從而為患者帶來(lái)了更大的生存獲益。
2018年,阿帕他胺在美國(guó)上市獲得FDA批準(zhǔn),成為全球首個(gè)治療沒(méi)有轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌藥物(尚未發(fā)展到最晚期的前列腺癌)。
阿帕他胺(強(qiáng)生公司生產(chǎn),商品名安森珂?)同樣是一種新的非甾體雄激素受體阻斷劑, 其與雄激素受體的結(jié)合力是比卡魯胺的7~10倍,比恩扎盧胺更為強(qiáng)大,同樣具有強(qiáng)效抑制雄激素受體的功能。
“三劍客”的相繼研發(fā)成功,也給國(guó)內(nèi)的患者充滿期待。
2015年阿比特龍(商品名澤珂)在我國(guó)獲得批準(zhǔn)上市,用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。
2018年阿比特龍新的適應(yīng)癥在華獲批,用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌。
2019年11月20日,安斯泰來(lái)/輝瑞恩扎盧胺(商品名安可坦?)在中國(guó)獲批上市,同樣用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。
2019年11月27日,阿帕魯胺在國(guó)內(nèi)獲批上市,成為中國(guó)首個(gè)用于非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的藥物。
2020年11月,恩扎盧胺再次獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)新適應(yīng)癥,用于治療有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。
四、“三劍客”是福音還是負(fù)擔(dān)
三種新型的藥物,對(duì)于前列腺癌病人來(lái)說(shuō)是一個(gè)福音,然而,看到藥品的價(jià)格,又讓不少前列腺癌病人,特別是經(jīng)濟(jì)不寬裕的普通民眾望而卻步!
2015年阿比特龍國(guó)內(nèi)上市價(jià)格37000元一盒(1月的量)!
2019年,恩扎盧胺國(guó)內(nèi)上市價(jià)格36000元一盒(28天價(jià)格)!
同年,阿帕魯胺在國(guó)內(nèi)上市,價(jià)格為39900元人民幣一盒(1月的量)!
按照最便宜的阿比特龍來(lái)計(jì)算,一年要44萬(wàn),還要加上基礎(chǔ)的戈舍瑞林或者亮丙瑞林的雄激素剝奪治療的兩萬(wàn)塊錢。
一年46萬(wàn)的負(fù)擔(dān),恐怕很多中國(guó)家庭都吃消不起!
看到了生的希望,卻因?yàn)橛貌黄鸲艞墸瑫?huì)讓人更加痛苦!
怎么辦?
國(guó)家也在積極想辦法。
2017年醫(yī)保局與生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行談判,阿比特龍降價(jià)到每盒16000元,再加上藥品進(jìn)入醫(yī)保,能報(bào)銷大半,讓經(jīng)濟(jì)不寬裕的前列腺癌病人重新看到了希望。
真正讓這種新藥惠及前列腺癌病人的是國(guó)家的藥品集中采購(gòu)招標(biāo),集采擠壓了藥品虛高的價(jià)格,降價(jià)幅度驚人。
在今年1月份進(jìn)行了全國(guó)第二批藥品集中采購(gòu)招標(biāo)大降價(jià)中。正大天晴生產(chǎn)的醋酸阿比特龍仿制藥,藥價(jià)從每盒12200元直降到2800元,降價(jià)9400元!比印度版的仿制藥還便宜(一盒3100元左右)!如果再算上醫(yī)保報(bào)銷的部分,自付僅有幾百元,讓新型內(nèi)分泌藥物真正為前列腺癌病人帶來(lái)了生的希望!
期待未來(lái)恩扎盧胺及阿帕他胺也能盡快進(jìn)入到國(guó)家藥品集采名單,“三劍客”努力降低自己的價(jià)格,讓前列腺癌病人有更多選擇!
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張龍
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