PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當(dāng)前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革。為患者帶來(lái)新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)

PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當(dāng)前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革。為患者帶來(lái)新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。

以往，抗癌藥進(jìn)入國(guó)內(nèi)至少需要3~5年的時(shí)間，而近兩年，隨著政府的重視，我國(guó)加快了抗癌藥入市的步伐，在2019年的最后一個(gè)月，國(guó)內(nèi)首款PD-L1免疫抑制劑Durvalumab（度伐利尤單抗，英飛凡）注射液獲批上市，緊接著，百濟(jì)神州12月28日宣布，其抗PD-1抗體藥物百澤安?（通用名：替雷利珠單抗注射液）已于12月27日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，這也標(biāo)志著第4款國(guó)產(chǎn)PD-1終于獲批！至此，國(guó)內(nèi)已有7款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，包括4款國(guó)產(chǎn)PD-1，2款進(jìn)口PD-1和一款進(jìn)口的PD-L1。

并且值得國(guó)內(nèi)患者振奮的是，在今年12月新公布的醫(yī)保目錄中，國(guó)產(chǎn)PD-1信迪利單抗納入醫(yī)保乙類報(bào)銷范圍，讓更多的患者能與美國(guó)同步用上這類抗癌特藥，相信未來(lái)將會(huì)有更多被譽(yù)為抗癌“神藥”的免疫制劑藥物被納入醫(yī)保范圍，造福更多癌癥患者。

國(guó)內(nèi)已上市的七款PD-1/PD-L1用藥信息大盤點(diǎn)

藥品名稱

生產(chǎn)商

上市時(shí)間

獲批適應(yīng)癥

價(jià)格

?

贈(zèng)藥及報(bào)銷

PD-1和PD-L1究竟誰(shuí)的抗癌效果更好？

說(shuō)到PD-1，大家都不陌生，近兩年，多個(gè)PD1扎堆國(guó)內(nèi)上市，讓大家?guī)缀跽J(rèn)為免疫治療=PD1，但其實(shí)PDL1單抗近期也在不斷的爆出數(shù)據(jù)，甚至更為亮眼。

與PD1類似，PD-L1可以阻斷PDL1與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合介導(dǎo)的免疫抑制，重新激發(fā)T細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。與PD1單抗不同的是，它與腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上表達(dá)的PDL1結(jié)合，而PD-1單抗與PD-1結(jié)合。

PD-L1單抗的優(yōu)勢(shì)是：

第一，只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。

第二，PD-1的臨床研究顯示，EGFR/ALK突變陽(yáng)性的肺癌患者耐藥后使用PD1獲益更大，而PD-L1對(duì)EGFR/ALK陽(yáng)性的PDL1表達(dá)≥25%的肺癌患者也能明顯獲益。

第三，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過(guò)阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無(wú)效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗后竟能神奇起效。

PD-1國(guó)產(chǎn)好還是進(jìn)口好

目前，國(guó)內(nèi)上市的六款免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括三種國(guó)產(chǎn)的和三種進(jìn)口的，那么究竟是國(guó)產(chǎn)的效果好還是進(jìn)口的好呢？

中國(guó)的癌癥疾病流行病學(xué)特點(diǎn)與西方有很大不同。以美國(guó)為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥開發(fā)的重點(diǎn)，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國(guó)內(nèi)最常見的四種實(shí)體瘤。中國(guó)的臨床開發(fā)應(yīng)側(cè)重于這四種主要適應(yīng)癥的一線綜合治療。而實(shí)際上，中國(guó)四大國(guó)內(nèi)制藥公司恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)和君實(shí)則是通過(guò)國(guó)內(nèi)不太普遍的適應(yīng)癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作為其快速進(jìn)入市場(chǎng)的途徑。比如國(guó)內(nèi)上市的三款PD-1第一個(gè)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是從數(shù)據(jù)上看，對(duì)于特定疾病的療效國(guó)產(chǎn)藥優(yōu)于進(jìn)口藥。

黑色素瘤

霍奇金淋巴瘤

當(dāng)然，臨床中具體選擇哪種藥物，還是要讓醫(yī)生根據(jù)獲批的適應(yīng)癥，臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，患者的情況等綜合因素選擇，我們也期待國(guó)產(chǎn)藥物能早日在更多的癌癥中取得優(yōu)異的臨床成果，早日斬獲更多的適應(yīng)癥造福國(guó)內(nèi)的患者。

如何預(yù)測(cè)用藥效果？

購(gòu)買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢，卻沒(méi)有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說(shuō)，那些不能獲益的患者錢白花了。我們總結(jié)了最近關(guān)于預(yù)測(cè)PD-1療效的相關(guān)研究，找出以下五種預(yù)測(cè)因子，希望能夠幫助患者節(jié)約時(shí)間和金錢。

1、PD-L1表達(dá)水平

PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個(gè)指標(biāo)。

高表達(dá)PD-L1的患者使用PD-1藥物效果較好。

PD-1表達(dá)程度

高表達(dá)（≥50%）

表達(dá)（≥1%）

不表達(dá)（＜1%）

如何準(zhǔn)確檢測(cè)PD-L1表達(dá)結(jié)果，可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部獲得方案

2、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）

TMB是一種定量的生物標(biāo)志物，它表示了人體內(nèi)每百萬(wàn)個(gè)堿基中發(fā)生錯(cuò)誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過(guò)一個(gè)有趣的數(shù)據(jù)，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖，結(jié)果顯示：各大常見腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關(guān)系。

TMB越大，PD-1藥有效率就越高。

而《Nature》子刊近日發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究結(jié)果，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（簡(jiǎn)稱MSKCC）的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB)是可以預(yù)測(cè)哪些患者最適合采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。研究人員在眾多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)一個(gè)普遍現(xiàn)象：癌細(xì)胞的突變水平越高，患者接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后的生存率越高。

在所有患者中，較高的體細(xì)胞TMB（即每個(gè)組織學(xué)中最高的那20％）與更好的總體存活率相關(guān)（圖中藍(lán)色和綠色曲線）。

對(duì)于大多數(shù)癌癥組織學(xué)，研究人員觀察到較高TMB和改善的存活之間的關(guān)聯(lián)，可改善生存期的TMB切點(diǎn)值在不同癌癥類型之間存在顯著不同的差異，也就是說(shuō)，不同的癌癥類型，預(yù)測(cè)免疫治療效果的TMB值是不同的。

（依次分別是：全部樣本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原發(fā)灶癌、結(jié)直腸癌、食管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌；聯(lián)合治療、CTLA4類、PD1/PD-L1類）

研究至此，基本已經(jīng)確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關(guān)系-TMB高，免疫治療生存率高！

那TMB是多少時(shí)才能算高呢？

一般認(rèn)為

高：TMB>20突變/Mb

（Mb代表的是每百萬(wàn)個(gè)堿基）

低：TMB<10突變/Mb

3、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）

目前獲得FDA批準(zhǔn)認(rèn)可的免疫治療標(biāo)記物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以評(píng)估免疫治療藥物用藥獲益與否。

微衛(wèi)星是我們?nèi)梭w基因中的一小段DNA片段。DNA中的堿基對(duì)可能由于走丟了或者沒(méi)站對(duì)位置導(dǎo)致這條隊(duì)伍出現(xiàn)了問(wèn)題，也就形成了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。而這種沒(méi)排好隊(duì)的DNA片段常常出現(xiàn)在腫瘤組織中，我們將其稱之為MSI-H。

帶有MSI-H變異的腫瘤分布非常廣泛，出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎細(xì)胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個(gè)癌種中。也就是說(shuō)，上述MSI-H腫瘤患者均可能從PD-1藥物中獲益。

4、腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞含量

PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細(xì)胞，使其更好地對(duì)抗腫瘤。但如果腫瘤微環(huán)境中毫無(wú)T細(xì)胞的蹤影，那么PD-1藥物還能發(fā)揮作用嗎？

已有相關(guān)報(bào)道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，若是腫瘤中無(wú)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，PD-1藥物將毫無(wú)用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細(xì)胞，那它對(duì)免疫療法的響應(yīng)較高。

5、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）

NLR是指血常規(guī)中性粒細(xì)胞與其它淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，它是全身性炎癥的標(biāo)志物，并且與各種癌癥患者的臨床收益相關(guān)。

它還是預(yù)測(cè)癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標(biāo)志物。NLR高的癌癥患者，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短；NLR低的患者，PFS和OS較長(zhǎng)。

目前已經(jīng)有很多證據(jù)顯示，NLR<3的患者接受Opdivo治療有更好的治療結(jié)果，反之，療效則會(huì)大打折扣，生存期明顯縮短。

最重要的是，NLR是血常規(guī)檢測(cè)中的一項(xiàng)指標(biāo)，在全國(guó)絕大多數(shù)醫(yī)院，抽靜脈血查血常規(guī)收費(fèi)在20元左右，既便宜又能有效地預(yù)測(cè)PD-1療效！

是否可以超適應(yīng)癥使用PD-1

國(guó)家衛(wèi)健委特別強(qiáng)調(diào)了超適應(yīng)證使用的問(wèn)題，國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用的適應(yīng)癥，才能在臨床上使用。如果國(guó)家不批，醫(yī)生在臨床上使用，叫超適應(yīng)證使用，這是沒(méi)有法律保護(hù)的。超適應(yīng)癥用藥在法律法規(guī)層面上是違反了國(guó)家規(guī)定。

另外，獲批適應(yīng)證也關(guān)系到一個(gè)藥物會(huì)不會(huì)很快進(jìn)入醫(yī)保，也牽涉到一個(gè)慈善供藥的問(wèn)題。中國(guó)各大藥廠都推出了慈善供藥的政策，如患者用夠幾個(gè)療程以后，如果有效就可以免費(fèi)用藥。而且，一定是在這個(gè)藥物的適應(yīng)癥之內(nèi)才能推出慈善供藥。

但是，如果一個(gè)藥在國(guó)際上已經(jīng)有臨床試驗(yàn)結(jié)果，國(guó)際上也已經(jīng)有藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)了適應(yīng)證，而中國(guó)因?yàn)楦鞣N情況，導(dǎo)致藥物已經(jīng)上市但某些適應(yīng)證還沒(méi)有獲批，在這種特殊情況下使用是可以的。但是，如果一個(gè)藥在國(guó)外沒(méi)有獲批適應(yīng)證，在國(guó)內(nèi)也沒(méi)有獲批適應(yīng)證，這是不可以在臨床上使用的。即使是病人要求，醫(yī)生也不應(yīng)該答應(yīng)。

根據(jù)衛(wèi)健委2018年9月發(fā)布新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版），中國(guó)腫瘤病人在“特殊情況下"也可以獲得創(chuàng)新藥物的治療，這時(shí)候醫(yī)生在特定情況下使用PD-1單抗，就不會(huì)犯法，否則就是犯法了。

用了進(jìn)口的PD-1是否能更換為國(guó)產(chǎn)的？

有的患者想問(wèn)，自己一開始吃的K藥，國(guó)內(nèi)的PD-1上市后價(jià)格便宜很多，可不可以換成國(guó)產(chǎn)的呢？國(guó)內(nèi)的專家認(rèn)為：

不是所有PD-1/L1單抗都一樣。我們舉個(gè)例子，輝瑞跟默克雪萊諾的PD-L1單抗（Avelumab）在二線治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究（JAVELIN Lung 200）結(jié)果失敗了，這至少證明PD-1單抗和PD-L1單抗的臨床療效是不一樣的。另外，我們現(xiàn)在也知道在中國(guó)有一些PD-1單抗有獨(dú)特的毒性。所以，總體而言，目前沒(méi)有證據(jù)證明不同的PD-1單抗在臨床治療上必定會(huì)有相同的臨床結(jié)局，也沒(méi)有證據(jù)證明它們之間是可以替換使用的。如果想更換可以咨詢國(guó)內(nèi)或國(guó)際上權(quán)威的專家。

免疫治療耐藥后怎么辦？

對(duì)PD-1抑制劑有效的患者，一般來(lái)說(shuō)，療效較持久；但是，大概有30%左右的患者，會(huì)出現(xiàn)疾病的耐藥。

1.PD-1耐藥后繼續(xù)使用PD-1藥物：

ORR為19%，OS為24.4個(gè)月

FDA匯總了8個(gè)針對(duì)黑色素瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無(wú)效”，腫瘤直接增大（原發(fā)耐藥）或者先縮小后增大（繼發(fā)耐藥）。針對(duì)這1361例患者，其中有692例患者因?yàn)樽陨頎顟B(tài)不錯(cuò)，決定繼續(xù)用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

PD-1有效的患者，中位生存期高達(dá)32.5個(gè)月；

PD-1無(wú)效后繼續(xù)用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個(gè)月；

PD-1無(wú)效后徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個(gè)月。

2.PD-1無(wú)效后更換PD-1抗體：

Keytruda無(wú)效后使用Opdivo：DCR為45%

在2016 ASCO會(huì)議上，報(bào)道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過(guò)140例惡黑患者，其中70例有效，70例人無(wú)效，他們系統(tǒng)的分析了這70例無(wú)效患者中的43例的后續(xù)治療過(guò)程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯(lián)合CTLA-4抗體，或者繼續(xù)Keytruda聯(lián)合化療。結(jié)果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展，疾病控制率達(dá)到45%。

3.PD-1無(wú)效后更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯(lián)合：

一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續(xù)治療研究： A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數(shù)據(jù)顯示：Yervoy作為一線藥物，對(duì)惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數(shù)據(jù)與此前Yervoy三期數(shù)據(jù)差異不大，提示先使用PD-1無(wú)效不影響后續(xù)使用Yervoy。

4.PD-1無(wú)效，可嘗試免疫聯(lián)合化療/放療：

聯(lián)合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發(fā)表了一項(xiàng)有趣的基礎(chǔ)與臨床綜合探索性試驗(yàn)，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。在這篇論文里，來(lái)自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個(gè)特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨(dú)用PD-1抗體或者單獨(dú)用吉西他濱化療均無(wú)效，但接受PD-1抗體聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。

聯(lián)合放療：有研究顯示，局部放療可以上調(diào)γ-IFN的表達(dá)，使得親代及耐藥腫瘤細(xì)胞MHC-1類分子表達(dá)增加，恢復(fù)親代和耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-１抗體的治療反應(yīng)性，因此，放療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯(lián)合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

5.PD-1單抗無(wú)效后更換為PD-L1單抗：

當(dāng)PD-1抗體耐藥導(dǎo)致無(wú)效的情況時(shí)，著名免疫學(xué)專家陳列平教授曾經(jīng)指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會(huì)有效。機(jī)體對(duì)PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基于機(jī)體對(duì)藥物抗體自身的抗原屬性產(chǎn)生了抗體，免疫學(xué)上稱為抗抗體。也就是說(shuō)患者不是對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)耐藥了，還是對(duì)藥物本身的動(dòng)物源屬性產(chǎn)生了抵抗，再換另一種來(lái)源的此類藥物依然能否起效。特別針對(duì)使用PD-1單抗后，副反應(yīng)增大的患者。不過(guò)2018年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)議上，報(bào)道了一個(gè)案例：一個(gè)61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療，然后副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次后，患者就出現(xiàn)了嚴(yán)重的心肌炎，搶救無(wú)效死亡，所以這個(gè)更換方案有待商榷。

6.免疫新藥雨后春筍，仍處在研，期待上市

針對(duì)新靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點(diǎn)，是目前研究最多的。目前新藥仍處于在研階段，期待早日上市，造福更多免疫耐藥的患者。

使用PD-1之前需要注意哪些事項(xiàng)？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過(guò)肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來(lái)越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。

PD-1的國(guó)內(nèi)上市意味著國(guó)內(nèi)癌癥患者將以更優(yōu)惠的價(jià)格用上全球先進(jìn)的抗癌藥。也期待這些抗癌“神藥”盡快在更多適應(yīng)癥獲批，早日納入醫(yī)保，為更多患者帶來(lái)生存獲益和希望！