DPP4抑制劑類降糖藥國(guó)內(nèi)專利布局與侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)源：藥智網(wǎng)/Williamxiang前言：阿斯利康分別于4月23日和4月24日在國(guó)內(nèi)連續(xù)發(fā)起兩場(chǎng)藥品專利侵權(quán)訴訟，目標(biāo)直指仿制藥公司。第一起訴訟針對(duì)年初剛剛通過藥監(jiān)局獲批上市的國(guó)內(nèi)首個(gè)DPP

DPP4抑制劑類降糖藥國(guó)內(nèi)專利布局與侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)分析

來(lái)源：藥智網(wǎng)/ Williamxiang

前言：阿斯利康分別于4月23日和4月24日在國(guó)內(nèi)連續(xù)發(fā)起兩場(chǎng)藥品專利侵權(quán)訴訟，目標(biāo)直指仿制藥公司。第一起訴訟針對(duì)年初剛剛通過藥監(jiān)局獲批上市的國(guó)內(nèi)首個(gè)DPP4抑制劑仿制藥沙格列汀片，江蘇奧賽康藥業(yè)為該品種國(guó)內(nèi)首家獲批藥企。

目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的DPP4抑制劑類降糖藥包括維格列汀（諾華、齊魯制藥、江蘇豪森藥業(yè)）、西格列汀（默克）、沙格列汀（阿斯利康、江蘇奧賽康藥業(yè)）、利格列汀（勃林格殷格翰）、阿格列汀（武田）。除了齊魯制藥、江蘇豪森藥業(yè)與江蘇奧賽康藥業(yè)以外，另有多家國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)布局該類藥物的仿制。此外，武田開發(fā)并已經(jīng)在日本上市的曲格列汀因其長(zhǎng)效的降糖作用而備受關(guān)注。本文基于專利檢索與分析的結(jié)果，探討了主要維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀與曲格列汀的國(guó)內(nèi)專利布局與侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)分析，著重分析了有效與處于審查階段的專利。

一、產(chǎn)品專利

（一）物質(zhì)專利

1.化合物專利

各DPP4抑制劑類降糖藥的中國(guó)化合物專利如表1所示。

表1 相關(guān)DPP4抑制劑類降糖藥的中國(guó)化合物專利

2.晶型專利

（1）原研晶型

①沙格列汀

沙格列汀的EPAR報(bào)告指出，本品采用其單水合物進(jìn)行臨床開發(fā)，而在制劑過程中會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，而且單水合物不存在多晶型現(xiàn)象。

②利格列汀

利格列汀的EPAR報(bào)告指出，本品同時(shí)以兩種對(duì)映熱學(xué)相關(guān)的多晶形式存在，所述的兩種多晶型可以在室溫下可逆的相互轉(zhuǎn)化，而且生物藥劑學(xué)特征不存在差異。

③西格列汀

西格列汀藥用其磷酸鹽一水合物，其EPAR報(bào)告未披露多晶型相關(guān)信息。CN200480017544授權(quán)公告文本的權(quán)利要求1保護(hù)了西格列汀外消旋體的磷酸鹽，權(quán)利要求4則保護(hù)了結(jié)晶型西格列汀R型異構(gòu)體磷酸鹽單水合物。

④阿格列汀

阿格列汀的EPAR報(bào)告指出，雖然本品存在多晶現(xiàn)象，但原研申報(bào)的生產(chǎn)工藝只能得到一種穩(wěn)定的多晶形式。

⑤維格列汀

維格列汀的EPAR報(bào)告指出，“暫未發(fā)現(xiàn)多晶現(xiàn)象或溶劑合物”。

（2）中國(guó)晶型專利布局與侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)分析

筆者共檢出16件有效的或尚處于審查階段（包括剛公開或進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段）的相關(guān)晶型專利。其中已授權(quán)的8件專利如表2所示。

表2 有效的相關(guān)DPP4抑制劑晶型專利

3.中間體與雜質(zhì)專利

筆者共檢出件有效或尚處于審查階段的相關(guān)專利，其中有效專利及涉及的中間體與雜質(zhì)如圖所示。

圖1 獲得中國(guó)專利保護(hù)的相關(guān)DPP4抑制劑中間體與雜質(zhì)。

處于審查階段的相關(guān)專利涉及到的中間體與雜質(zhì)如下圖所示。

圖2 申請(qǐng)中國(guó)專利保護(hù)的相關(guān)DPP4抑制劑的中間體與雜質(zhì)。

浙江工業(yè)大學(xué)（CN201710543569.6）與宿遷阿爾法科技有限公司（CN201710288834.0）還分別申請(qǐng)了用于西格列汀制備的氨基轉(zhuǎn)移酶。

需要指出的是，筆者所述的中間體/雜質(zhì)專利，均分別是以相關(guān)DPP-Ⅳ抑制劑的制備與質(zhì)量研究為主要技術(shù)效果為專利，因此在關(guān)鍵詞字段設(shè)置了列汀檢索。然而實(shí)際申請(qǐng)中，申請(qǐng)人完全有可能采用其他技術(shù)效果，甚至是藥理活性作為相關(guān)中間體與雜質(zhì)實(shí)用性與創(chuàng)造性的支持，因此，研究人員需要對(duì)合成過程中出現(xiàn)的每一種新的中間體與可能出現(xiàn)的雜質(zhì)進(jìn)行化合物專利檢索，并及時(shí)提出可能的專利申請(qǐng)。

（二）組合物專利

筆者共檢出98件有效的或尚處于審查階段的相關(guān)的組合物專利，如下圖所示。

圖3 有效的與處于審查階段的相關(guān)DPP4抑制劑的組合物專利

由于部分專利的權(quán)利要求同時(shí)覆蓋了多種相關(guān)的DPP-Ⅳ抑制劑，因此上圖中的專利數(shù)量之和>98件。

有效的33件專利共涉及31個(gè)專利權(quán)人，分布較為均勻。專利數(shù)量≥2件的專利權(quán)人如表3所示。

表3 持有相關(guān)DPP4抑制劑組合物專利數(shù)量≥2件的專利權(quán)人

根據(jù)主權(quán)項(xiàng)技術(shù)特征限定因素的復(fù)雜程度以及相關(guān)技術(shù)方案與臨床實(shí)踐的相關(guān)度，筆者認(rèn)為構(gòu)成較高侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)的專利如表4所示。

表4 侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)較高的相關(guān)DPP4抑制劑組合物專利

二、方法專利

（一）物質(zhì)的的制備方法專利

1.原料藥制備方法專利

本文所述的原料藥制備方法專利是指原料藥的游離堿或其藥用形式與中間體的制備方法專利，共檢出179件有效與尚處于審查階段的相關(guān)專利，如圖4所示。

圖4 有效的與尚處于審查階段的相關(guān)DPP4抑制劑的制備方法專利

所述有效的專利涉及91個(gè)專利權(quán)人，部分專利權(quán)為多家公司共同持有。整體上專利權(quán)人分布較為均衡，持有專利數(shù)量≥2件的專利權(quán)人如表5所示。

表5 持有相關(guān)DPP4抑制劑制備方法專利數(shù)量≥2件的專利權(quán)人

2.雜質(zhì)制備方法專利

筆者共檢出22件有效的或尚處于審查階段的相關(guān)雜質(zhì)制備方法專利，如圖5所示。

圖5 有效的與尚處于審查階段的相關(guān)DPP4抑制劑雜質(zhì)的制備方法專利

有效的9件專利及其涉及的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如表所示。

表6 有效的相關(guān)DPP4抑制劑雜質(zhì)制備方法專利

（二）質(zhì)量研究方法專利

筆者共檢出41件有效的或尚處于審查階段的相關(guān)質(zhì)量研究方法專利，如圖所示。

圖6 有效的與尚處于審查階段的相關(guān)DPP4抑制劑質(zhì)量研究方法專利

有效的11件專利平均由11個(gè)專利權(quán)人持有。

三、總結(jié)

作為仿制藥企業(yè)的一名IPR，筆者經(jīng)常會(huì)因?yàn)楸粏柤啊拔覀兊漠a(chǎn)品有沒有專利”而困惑，誠(chéng)然，如何在仿制時(shí)有所創(chuàng)新，可能也是諸多同行共同面臨的難題。與企業(yè)對(duì)專利的需求形成對(duì)比的是，近兩年提高專利申請(qǐng)與審查質(zhì)量被提上議事日程。作為業(yè)內(nèi)普遍的共識(shí)之一，充分的申請(qǐng)前檢索與分析，進(jìn)而了解相關(guān)技術(shù)的專利布局情況，對(duì)于提高專利申請(qǐng)質(zhì)量發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，同時(shí)還可以降低企業(yè)在研發(fā)過程中的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

本言即以曾經(jīng)在國(guó)外創(chuàng)造過輝煌的商業(yè)業(yè)績(jī)，而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方興未艾的DPP-4抑制劑為切入口，分析中國(guó)內(nèi)外企業(yè)在這一領(lǐng)域的中國(guó)專利布局情況與侵權(quán)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，仿制藥企業(yè)主要圍繞晶型、中間體與雜質(zhì)及其制備方法、原料藥制備方法、組合物及其制備方法與質(zhì)量研究方法進(jìn)行專利布局。

當(dāng)然，由于筆者能力與精力的限制，無(wú)論是專利檢索還是篩選，都會(huì)有所遺漏與偏差，還望廣大讀者朋友在文末留言區(qū)不吝補(bǔ)充、斧正。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智專利通