來源：藥渡抑郁癥是一種常見病，全球超過2.64億患者，且患病率在逐年上升；最嚴重時，可致自殺！每年有近80萬人因自殺死亡，自殺已成為15~29歲年齡組人群的第二大死亡原因。而藥物干預治療，是抑郁癥非常重要的治療手段之一，歷經60年已有數十個

來源： 藥渡

抑郁癥是一種常見病，全球超過2.64億患者，且患病率在逐年上升；最嚴重時，可致自殺！每年有近80萬人因自殺死亡，自殺已成為15~29歲年齡組人群的第二大死亡原因。而藥物干預治療，是抑郁癥非常重要的治療手段之一，歷經60年已有數十個藥物獲批上市，但即便如此，至今仍未滿足當前的臨床需求！

抗抑郁藥物&獲FDA批準上市的階段性特點

1959年，美國FDA批準了首個用于抗抑郁的藥物-丙咪嗪，至今該領域的藥物開發已超過了60年。通常，這被認為是重新開發“新藥-新理論”的周期過程，并可將其大致分為3個階段，即“緩慢起效/副作用大”、“緩慢起效/副作用小”、“快速起效/副作用小”。

基于經典的“單胺假說”，抗抑郁藥發展的第一波浪潮出現在1980年之后，尤其是從1986年的氟西汀上市到2004年的度洛西汀上市，此期間出現了至今仍被用于一線的經典藥物；而自2016年以來，已至少有6種新藥被FDA劃為突破性療法或快速審批通道，其中S-氯胺酮（新劑型）和brexanolone（產后抑郁）已于2019年獲FDA批準上市。

圖1.1 FDA批準上市的抗抑郁藥物-重要時間節點

（圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107494）

1980-2020全球近25個抗抑郁藥獲批上市

通過統計，目前全球已獲批上市抗抑郁藥物品種大于60個，由于許多已不再為市場主流甚至撤市，故總結自重要時間點為1980年至今，近40年來仍活躍于市場的25個品種；且在這些藥物當中，至今仍有年銷大于10億美元的重磅炸彈級別藥物。25個抗抑郁藥物品種的簡要信息，見下表。

25個抗抑郁上市品種的詳細介紹

1980~2020年的這25個抑郁領域上市品種，適應癥方面往往不局限于抑郁癥，其精神領域相關的焦慮、狂躁、精神分裂等往往都會相應涉及；許多品種即使當前已上市幾十年，卻仍是臨床常用的一線藥物；全球銷售額方面，一些品種也是創造過數十億美元的超級重磅炸彈藥物；而通過對上述品種的數據統計更不難發現，于抑郁領域投入藥物開發的制藥公司，往往都是大型跨國制藥公司，在已有數十年抑郁藥物開發的經驗上，至今仍在深挖該領域新的藥物發現。

Brexanolone（2019）

開發公司為Ligand，后授權SAGE Therapeutics，2019年獲FDA批準用于產后抑郁的臨床治療，屬γ-氨基丁酸A受體調節劑；另外，適應癥癲癇持續狀態處于III期、原發性震顫處于臨床II期，且該藥因原發性震顫于2014年獲得美國孤兒藥與快速通道資格，并于2016年獲美國FDA授予的治療產后抑郁癥的突破性療法認定。劑型方面，該品種為靜脈注射劑，每瓶含量為100mg/20mL；治療過程需醫生指導并根據需要進行干預，推薦60h（2.5d）持續靜脈給藥。

Brexpiprazole（2015）

開發公司為大冢制藥&靈北制藥，2015年獲FDA批準上市；作為5-HT/DA受體調節劑，可拮抗5-HT2A受體及去甲腎上腺素α受體，具有5-HT1A受體及D2受體部分激動劑作用，臨床用于治療精神分裂癥的成年患者，并且聯合抗抑郁藥，輔助治療成年重度抑郁癥患者。對于重度抑郁癥患者而言，推薦起始劑量是每次服用0.5mg或1mg，每天一次；維持劑量為2mg一天一次，最大劑量為3mg一天一次。PS：原研Brexpiprazole雖然上市時間較短，但目前其全球市場表現已成長為重磅炸彈級別藥物，2019年的全球銷售額＞11億美元。

鹽酸左旋米那普侖（2013）

開發公司為森林實驗室（Forest），2013年獲FDA批準上市，被廣泛認為是一種強效選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥適用于治療重度抑郁癥；3項臨床試驗顯示，鹽酸左旋米那普侖在改善抑郁癥狀方面的表現優于安慰劑，且對治療結果與年齡、性別和種族之間并未表明任何差異響應。

氫溴酸伏硫西?。?013）

開發公司為武田制藥&靈北制藥，2013年獲FDA批準上市；屬5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，同時也是5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部分激動劑，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑；被認為是第一個和唯一一個與藥效學活性相結合的化合物，臨床適用于重度抑郁癥。多項臨床試驗顯示，伏硫西汀的臨床療效總評量表均明顯優于安慰劑組，但通常該品種的完全抗抑郁作用會在第4周或之后才被發現，且抑郁復發的時間會明顯增長。PS：原研產品于中國市場的中標價格約為500-580元/盒。

鹽酸維拉佐酮（2011）

開發公司為森林實驗室，2011年獲FDA批準上市，屬5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺（5-HT1A）受體部分激動劑，用于治療患重度抑郁癥。臨床基于四項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實，鹽酸維拉佐酮組患者的蒙哥馬利抑郁評價量表評分改善情況均優于安慰劑組患。

阿戈美拉汀（2009）

開發公司為施維雅，2009年獲EMA批準上市，2011年獲NMPA批準上市，屬5-HT2C受體拮抗劑，同時又是褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2）激動劑，用于重度抑郁癥的治療。臨床研究顯示，給藥組有54.3%的患者是應答者，安慰劑組的比例為35.3%；而在另一項研究CL3-043中，給藥組的HAM-D總分顯著低于安慰劑組，Agomelatine組和安慰劑組的應答率分別為49.1%和34.3%。PS：原研產品于中國市場的中標價格約為238元/盒。

地文拉法辛（2008）

開發公司為印度Alembic，最早于2008年獲FDA批準上市，屬5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥，是文拉法辛的主要活性代謝產物，主要用于治療成人的重度抑郁癥。劑型是一種口服緩釋片劑，每片含有50mg或者100mg地文拉法辛；推薦劑量為每日50mg。

琥珀酸去甲文拉法辛（2008）

開發公司為輝瑞，2008年獲FDA批準上市，屬5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥適用于治療重度抑郁癥，其劑型為口服緩釋片，每片含50mg或者100mg去甲文拉法辛；推薦劑量是每次50mg，每日1次，隨餐服用。PS：原研公司的琥珀酸去甲文拉法辛的全球銷售額近年來下滑嚴重，已由2015年的7億美元下降至2018年的近2億美元。

度洛西?。?004）

開發公司為禮來，2004年獲FDA批準上市，同年再獲EMA批準上市，該藥用于治療重度抑郁癥、廣泛性焦慮障礙、糖尿病周圍神經痛、纖維肌痛和慢性肌肉和骨骼痛。治療抑郁癥，推薦劑量為起始每次20mg，每日2次；維持治療，每次60mg，每日1次。另，這種藥物不但用于治療抑郁癥，還可以治療壓力性尿失禁，等。PS：原研品種近5年的全球銷售額整體處于下滑狀態，已由2015年內的11.43億美元，下降至2019年的7.25億美元。

甲磺酸帕羅西汀（2003）

開發公司為Synthon，2003年獲FDA批準上市，藥理作用與氟西汀相似，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；臨床用于治療重度抑郁癥及更年期相關的血管舒縮癥狀。

草酸右旋西酞普蘭（2002）

開發公司為靈北制藥，2002年獲FDA批準上市，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，臨床用于成年及12-17歲青少年患者的重度抑郁癥的急性和維持治療，和成年患者的廣泛性焦慮癥的急性治療。該品種開發劑型為口服片劑，每片含有5mg、10mg或20mg的右旋西酞普蘭；推薦劑量為每次10mg，每日1次，最大劑量為每次20mg，每日1次。PS：原研品種近5年來的全球銷售額整體比較平穩，均處于4-5億美元之間；原研于國內的中標價格約為77元/盒。

阿立哌唑（2002）

開發公司為大冢制藥，2002年獲FDA批準上市，為多巴胺受體D2、多巴胺受體D3、5-HT1A受體的部分激動劑，及5-HT2A受體拮抗劑；臨床適用于精神分裂癥、雙相躁狂癥、重度抑郁癥、抽動障礙以及狂躁型自閉癥的治療；開發劑型為2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。PS：原研品種近5年來的全球銷售額整下滑非常嚴重，已由2015年的全球40.74億美元下降至2019年的12.28億美元，不過仍是重磅炸彈級別的大品種；原研于國內的中標價格約為90-160元/盒（2個規格）。

富馬酸喹硫平（1997）

開發公司為阿斯利康，1997年獲FDA批準上市，2000年獲NMPA批準上市，商品名為思瑞康?；綠葉制藥收購了該品種于國內及其他部分國家和地區的權利，包括藥品注冊證、專利、生產技術和商業資料以及銷售網絡等，此外，阿斯利康還同意向綠葉制藥授予獨家、永久、免費、可分許可的商標許可使用權及其他相應授權。該品種為2型多巴胺和2A血清素的雙重拮抗劑，臨床用于治療精神分裂癥、雙相I型的躁狂癥、雙相精神障礙、抑郁癥的發作。PS：原研品種近5年全球銷售額下滑嚴重，已由2015年的13.67億美元，下降至2019年的1.91億美元；原研于國內的中標價格約為200-300元/盒（不同規格）。

鹽酸艾司氯胺酮（1997/2019）

開發公司最初為輝瑞，最早于1997年在德國上市，屬非選擇性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑；鼻內制劑JNJ-54135419由強生公司研發，用于治療抑郁癥，于2019年3月獲FDA批準，鹽酸艾司氯胺酮曾獲得美國FDA授予的兩項突破性療法認定，包括治療耐藥性抑郁癥（2013年11月）和即將發生自殺風險的重度抑郁癥（2016年8月）。

瑞波西?。?997）

開發公司為Pharmacia，最早于1997年英國上市，是一種選擇性的強效去甲腎上腺素再攝取抑制藥，同時對5-羥色胺再攝取也有弱抑制效應，具有很低的抗膽堿活性作用，在用藥后不會影響大腦中其他受體，也不會起到鎮靜效果，不會影響患者的認知功能，等；治療抑郁癥時，瑞波西汀的劑量是每次4mg，每日2次，必要時，治療3-4周后可以增加劑量至每日10mg；最大劑量不應當超過每日12mg。另，不推薦用于老年患者，同樣需要逐漸停藥以減少引起撤藥癥狀的風險。

鹽酸米那普侖（1996）

開發公司為PierreFabre，最早于1996年在法國上市，2010年在中國上市，為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；后由森林實驗室開發的鹽酸左旋米那普侖，于2013年7月獲得了美國FDA的上市批準，治療重度抑郁癥。

鹽酸文拉法辛（1993）

開發公司為惠氏（輝瑞子公司），1993年獲FDA批準上市，商品名為Effexor?，用于治療抑郁癥。對于中度抑郁的患者，每日最高225mg的劑量通常有效；但對于重度抑郁的患者，劑量可能需要增加至每日375mg，分3次服用，也可每日服用1次緩釋制劑。另，文拉法辛不但有抗抑郁的作用，同時還有抗焦慮的作用。PS：原研產品于國內的中標價格大約在100-150元/盒（不同規格）。

鹽酸舍曲林（1992）

開發公司為輝瑞，1992年獲FDA批準上市銷售，商品名為Zoloft?；舍曲林屬于奈胺類衍生物，是一種SSRI，其藥理作用和用途與氟西汀的藥理作用和用途相類似；治療抑郁癥時，舍曲林的常規初始劑量是每日50mg，必要時增加藥物劑量，每次加量至少間隔1周的時間，增幅是50mg，最大量是每日200mg；另，該藥在治療女性(孕婦除外)與老年抑郁癥方面效果較好，停藥時應逐漸停藥以減少引起撤藥癥狀的風險。PS：原研品種近5年的全球銷售額整體比較平穩，處于3億美元左右；原研產品于國內的中標價格約在50-80元/盒（不同規格）。

鹽酸氯米帕明（1989）

開發公司為Mallinckrodt，1989年獲FDA批準上市，為5-羥色胺再攝取抑制藥；治療抑郁癥時，鹽酸氯米帕明的起始劑量是每日口服10mg。如果需要，逐漸增加到每日30~150mg；對于重度病例，劑量可到每日250mg或者更高。建議老年患者的起始劑量是每日10mg，如果需要，經過10天，可增加到每日75mg。另，氯米帕明還用于輔助治療發作性睡病相關的猝倒癥狀，以及兒童夜間遺尿。

氫溴酸西酞普蘭（1989）

開發公司為靈北制藥，最初于1989年首次在丹麥上市，后森林實驗室獲得該藥在美國的授權，并于1998年獲FDA批準上市；屬高選擇性和強效的5-羥色胺再攝取抑制劑，用于治療抑郁癥；臨床開發劑型為口服片劑，推薦劑量為起始每日一次，每次20mg；一周后可增加至最大劑量每日40mg。

鹽酸氟西汀（1986）

開發公司為禮來，1986年獲FDA批準上市，商品名Prozac?和Sarafenby?；該品種對于突觸前神經元有關5-HT的再攝取會產生較強的抑制作用，并且為選擇性的、顯著的增加突觸間隙的5-HT傳遞信息的作用，從而緩解疾病癥狀。

治療抑郁癥時，氟西汀常用的起始劑量是20mg，每日1次；美國注冊藥品信息推薦在早上服藥；用于治療8歲或以上兒童的抑郁癥，其實劑量是每日10mg，1~2周后增加至20mg；在美國，也批準氟西汀用于治療7歲或以上年齡兒童的強迫癥。另，這種藥物在治療中學生網絡成癮癥及伴發心血管癥狀的效果很好。

氟托西泮（1986）

開發公司為NihonGeneric，最早于1986年獲PMDA批準上市，屬γ-氨基丁酸A受體激動劑，被批準用于治療神經官能癥和心身疾病的焦慮、緊張、抑郁、易疲勞和睡眠障礙等；開發劑型為口服片劑，每片含2mg氟托西泮；推薦劑量為每日1~2次，每日2~4mg。

鹽酸安非他酮（1985）

開發公司為葛蘭素史克，2008年獲FDA批準上市，商品名為Wellbutrin?；鹽酸安非他酮是一種氯苯丙酮類抗抑郁藥，與三環類抗抑郁藥相比，它是一種弱的神經元5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；同時還抑制神經元多巴胺的再攝取。有研究使用安非他酮治療抑郁癥，在治療1周后HAMD-17評分即已顯著減低；治療6周后在HAMD-17總分、減分值等與氟西汀比較沒有差異性。

氟伏沙明（1983）

開發公司為Solvay，最早于1983年在瑞士獲得批準上市，又于1994年獲美國FDA批準上市銷售，商品名為Luvox?；氟伏沙明，一種芳烷酮衍生物，是作用機制和用途與氟西汀相似的一種SSRI，為高選擇性的5-HT再攝取抑制劑。治療抑郁癥時，氟伏沙明口服給藥，起始劑量是50~100mg，每日1次，最好在晚間服藥；對一些患者，可能需要逐漸增加到每日300mg的最大劑量。推薦每日劑量超過150mg時應分2~3次服用。另，該品種還可以用于治療強迫癥。

馬普替林（1980）

開發公司為諾華，1980年獲FDA批準上市銷售，商品名為Ludiomil?，該品種用藥后對突觸前膜對NE再攝取產生阻止作用；在抑郁癥治療中，鹽酸馬普替林口服給藥，每日總藥量可1次或分次服用。通常以每日75mg作為起始劑量，服藥2周后應當根據臨床反應進行劑量調整，必要時逐漸增加藥量，每次增加25mg，最高可增加到每日150mg。重度抑郁癥的住院患者起始劑量可以為每日100～150mg；一些患者，可能需要增加劑量到每日225mg。老年患者的推薦起始劑量是每日25mg，后根據臨床反應逐漸加量至每日50~75mg。同樣，馬普替林應當逐漸停藥，以減少引起撤藥癥狀的風險。

小結

上述，即為1980~2020年抗抑郁領域開發上市的25個藥物的簡要信息。不難看出，由于該領域已有眾多藥物上市，新藥的產出速度已越來越慢，重磅程度也越來越難！但是隨著人們生活質量及環境的改變，抑郁癥已越來越廣泛的存在于我們的生活周邊，其藥物市場的體量會越來越大，更為“安全-有效-新型”的抗抑郁藥物將是重要的臨床所需，故筆者認為，未來的藥物開發仍將持續熱門且可期！

參考文獻：

1.Pharmacology&Therapeutics.2020.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107494

2.Diabetes&metabolic Syndrome: Clinical Research&Reviews. 2020.doi.org/10.1016/j.dsx.2020.06.021

3. Pharmacological Research. 2019.doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104520

4. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/depression

5. 藥渡數據

#超能健康團#

#醫師報超能團#