文：武加標(biāo)江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院風(fēng)濕科--痛風(fēng)、高尿酸血癥及其合并癥的治療是獨(dú)特但又密不可分的。首先應(yīng)對(duì)所有痛風(fēng)患者進(jìn)行評(píng)估并治療高血壓、代謝綜合征和冠狀動(dòng)脈疾病等共病問(wèn)題。其中痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療已深入人心，有一種古老的藥物貫穿痛風(fēng)治療的始終，它

文：武加標(biāo)

江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院 風(fēng)濕科

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痛風(fēng)、高尿酸血癥及其合并癥的治療是獨(dú)特但又密不可分的。首先應(yīng)對(duì)所有痛風(fēng)患者進(jìn)行評(píng)估并治療高血壓、代謝綜合征和冠狀動(dòng)脈疾病等共病問(wèn)題。其中痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療已深入人心，有一種古老的藥物貫穿痛風(fēng)治療的始終，它甚至被冠以“特效”藥物及診斷性治療的藥物，而今它則更多地被臨床大夫作為預(yù)防發(fā)作的良藥。今天就讓我們來(lái)詳細(xì)了解一下這個(gè)藥物---秋水仙堿面面觀。

引言：用于治療急性痛風(fēng)的三劍客（非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素和秋水仙堿）藥物眾所周知，其中大劑量口服秋水仙堿的療法已退出歷史舞臺(tái)。尿酸降解治療開始后，血清尿酸水平的連續(xù)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。口服秋水仙堿預(yù)防發(fā)作應(yīng)至少維持6個(gè)月的用藥已經(jīng)成為一種“時(shí)尚”。

雖然秋水仙堿的藥用特性已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)好幾個(gè)世紀(jì)了, 但直到2009年該藥才首次被美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn),且該批準(zhǔn)核準(zhǔn)了對(duì)秋水仙素劑量方案的改變, 并在疾病和藥之間相互作用的背景下更加強(qiáng)調(diào)安全性。適應(yīng)證也從痛風(fēng)、家族性地中海熱到各種風(fēng)濕病和心血管病的臨床應(yīng)用等方面拓展。

秋水仙堿的藥理特性

秋水仙堿為一種脂溶性、有較長(zhǎng)半衰期和較高生物利用率的生物堿。在血液中, 約 40% 的秋水仙素與白蛋白結(jié)合，雖然峰值血漿濃度發(fā)生在口服藥物1小時(shí)后,但其最大的抗炎作用持續(xù)可超過(guò)24至48小時(shí)。秋水仙堿在白細(xì)胞中的濃度比血漿中要高得多,并且在攝入后可持續(xù)數(shù)天時(shí)間, 濃度可達(dá)4- 64 ng/109。

秋水仙堿優(yōu)先結(jié)合三種蛋白質(zhì):微管蛋白、細(xì)胞色素 P3A4 (CYP3A4) 和 p-糖蛋白。秋水仙堿從微管蛋白中的離解半衰期為20-40 小時(shí)，它在微管蛋白的持久性阻止了噬液泡與溶酶體在神經(jīng)元、骨髓和肌細(xì)胞的融合, 從而導(dǎo)致?lián)p傷這些器官的風(fēng)險(xiǎn)性增加。特別是對(duì)肝和/或腎功能不全的患者危險(xiǎn)性增加更明顯。

在老年人, 秋水仙堿的生物利用度與與年輕的成年人相當(dāng)。然而, 秋水仙堿的分布量和總間隙則明顯減少,導(dǎo)致血漿濃度增高, 毒性更大，為了消除這種影響，一些專家建議超過(guò)70歲的老年患者，秋水仙堿的用量應(yīng)減半使用。

痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制涉及許多炎癥因子的釋放。痛風(fēng)性炎癥依賴于活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞, 取決于黏附分子在白細(xì)胞和血管的表達(dá), 并由晶體誘導(dǎo)的炎癥小體活化和 IL-1β產(chǎn)生, 而所有這些都可以被秋水仙堿所消滅。

雖然秋水仙堿已被用于治療痛風(fēng)幾個(gè)世紀(jì), 但幾乎沒(méi)有對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其功效。最近的主要試驗(yàn)：

急性痛風(fēng)發(fā)作接受秋水仙堿評(píng)價(jià)(AGREE)試驗(yàn), 隨機(jī)選取184例急性痛風(fēng)患者，一組給予低劑量秋水仙堿方案 (第一次給予1.2 毫克劑量后, 一個(gè)小時(shí)后給予0.6 毫克劑量)； 另一組傳統(tǒng)的更高劑量方案 (第一次給予1.2 毫克劑量, 以后每小時(shí)0.6 毫克, 最多達(dá)4.8 毫克) 或安慰劑（在發(fā)作后12小時(shí)內(nèi)）。

結(jié)果提示：低劑量和更高劑量的秋水仙堿表現(xiàn)出類似的功效 (37.8% 與32.7% ，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到50% 改善），但低劑量方案的不良事件類似于安慰劑，明顯低于更高劑量方案。因此, 低劑量方案得到了 FDA的批準(zhǔn)。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）建議將低劑量秋水仙素方案作為急性痛風(fēng)發(fā)作的一線治療方案。EULAR 和 BSR推薦在急性痛風(fēng)發(fā)作治療首推非甾體抗炎藥作為一線選擇, 因?yàn)榍锼蓧A在北歐國(guó)家未得到廣泛使用。反之, 在南歐國(guó)家, 如西班牙,、葡萄牙、 法國(guó),、意大利 甚至瑞士等, 秋水仙堿卻被長(zhǎng)期用作痛風(fēng)的治療藥物, 并且被作為 "診斷"性治療的用藥。

除了在急性痛風(fēng)治療中的作用, 應(yīng)用秋水仙堿還可減少痛風(fēng)的發(fā)病頻率,，預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作，特別是當(dāng)病人開始尿酸降低治療時(shí)。三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的分析發(fā)現(xiàn), 秋水仙堿在最初尿酸降低治療持續(xù)6月的使用比僅用8周時(shí)更能預(yù)防復(fù)發(fā)。故ACR指南建議使用秋水仙堿或其他預(yù)防性藥物應(yīng)用至少應(yīng)持續(xù)6月, 具體需視臨床情況而定。

問(wèn)題1

“少即多”原則：應(yīng)用秋水仙堿化治療急性痛風(fēng)時(shí)

答：在過(guò)去，用于治療急性痛風(fēng)的典型秋水仙堿方案是每小時(shí)口服用1片，直到患者大幅度改善，同時(shí)伴隨著難以忍受的副作用（通常是惡心和腹瀉），或達(dá)到預(yù)定的最大劑量（通常24小時(shí)內(nèi) 8-12片）。幾乎所有遭受痛風(fēng)攻擊的患者均得益于此藥的治療。然而，這些位患者卻遭遇胃腸道（GI）反應(yīng)。此外，中毒劑量約等于治療劑量。

在秋水仙堿治療急性發(fā)作患者（除糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥外）的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了更好的服用方法。歐洲防風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指導(dǎo)方案：在第1個(gè)24小時(shí)內(nèi)服用3片秋水仙堿治療急性痛風(fēng)。此外，近期，大型RCT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將3片秋水仙堿與第1個(gè)24小時(shí)內(nèi)服用8片藥物相比較，對(duì)急性痛風(fēng)兩個(gè)治療組之間的效果幾乎相同，但GI副作用在較低劑量組顯著降低。

問(wèn)題2

時(shí)機(jī)的選擇：秋水仙堿在第1天開始或2次急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)效果最佳

答：如果要用秋水仙堿治療急性痛風(fēng)，那么需要盡早開始。因?yàn)樵撍幨欠裼小疤匦А敝饕c用藥時(shí)機(jī)有關(guān)，它的最佳使用方法是患者在痛風(fēng)發(fā)作的3小時(shí)內(nèi)口服3片藥物。然而，如果患者已經(jīng)口服低劑量秋水仙堿預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，再加量勢(shì)必會(huì)增加秋水仙堿的毒性。把這一點(diǎn)強(qiáng)加于病人是不明智的，簡(jiǎn)而言之，如果患者已口服預(yù)防劑量的秋水仙堿且已適應(yīng)，則應(yīng)選擇另一種用于治療急性痛風(fēng)的藥物。

問(wèn)題3

評(píng)估腎功能和肌酐清除率：用于預(yù)防痛風(fēng)口服低劑量秋水仙堿禁忌于所有中度至重度腎功能不全的患者

答：秋水仙堿主要通過(guò)腎臟排泄,腎功能不全時(shí)半衰期延長(zhǎng),血液透析不能透出,需警惕蓄積。因此，對(duì)透析的患者和肌酐清除率低于10mL/min的患者，秋水仙堿是禁忌的。秋水仙堿神經(jīng)-肌細(xì)胞毒性在發(fā)病時(shí)可能是急性或亞急性的，這種情況的發(fā)生是由于其潛在的破壞性和緩慢發(fā)展的可逆結(jié)果。秋水仙堿神經(jīng)毒素在慢性腎臟疾病的發(fā)生中最常發(fā)生，但在腎功能正常的患者中也有報(bào)道。

如果特別注意藥物相互作用，可以使預(yù)防性低劑量秋水仙堿安全地用于大多數(shù)患者，甚至慢性腎臟疾病患者。藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要特別注意的藥物是環(huán)孢素以及一些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（包括紅霉素和克拉霉素）、酮康唑、伊曲康唑、某些他汀類藥物、一些鈣通道阻滯劑（硝苯地平和維拉帕米）、幾種抗腫瘤劑和HIV蛋白酶抑制劑等。秋水仙堿與他汀類藥物合用可能會(huì)引起肌病或橫紋肌溶解。多數(shù)發(fā)生于每日給予低劑量秋水仙堿治療數(shù)月至數(shù)年的患者。使用HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)可能會(huì)增加秋水仙堿誘導(dǎo)性肌病的風(fēng)險(xiǎn)。

秋水仙堿毒素對(duì)于具有顯著肝臟（特別是肝膽）疾病和腎臟疾病的患者來(lái)說(shuō)特別危險(xiǎn)。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的患者，不應(yīng)超過(guò)每2或3天口服1片秋水仙堿。而且，考慮到秋水仙堿藥代動(dòng)力學(xué)，70歲以上老年人的日常劑量需進(jìn)一步減少正常秋水仙堿劑量的一半是可取的。

只有很少的患者需要用預(yù)防性秋水仙堿治療12個(gè)月以上！（目前ACR推薦預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的首選藥物：每天1片或2片，維持6個(gè)月）秋水仙堿不應(yīng)該被視為痛風(fēng)治療的慢性藥物，而是作為預(yù)防痛風(fēng)的橋梁，直到持續(xù)達(dá)到維持在足夠低的尿酸水平（即靶目標(biāo)360umol/L或300umol/L以下）。

問(wèn)題4

由于秋水仙堿神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，秋水仙堿最不適合接受腎臟移植且口服環(huán)孢素的患者。

答：大多數(shù)臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎地避免在腎臟移植患者中使用非甾體類抗炎藥，因?yàn)樗鼈儗?duì)腎功能有不良反應(yīng)。對(duì)于潛在的腎毒性作用，秋水仙堿似乎有更安全的替代方案。然而，當(dāng)秋水仙堿用于急性痛風(fēng)或常規(guī)低劑量作為腎損傷患者的預(yù)防時(shí)，其具有近端肌病的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)生痛風(fēng)的器官移植受者若同時(shí)采用秋水仙堿和環(huán)孢素治療，則會(huì)增加秋水仙堿肌病的風(fēng)險(xiǎn)。

秋水仙堿誘導(dǎo)的神經(jīng)肌病是長(zhǎng)期治療的潛在并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為肌肉無(wú)力，與升高的肌酸激酶水平相關(guān)，在這種情況下存在特征性肌電圖和肌肉活檢異常，并且肌病伴有輕度周圍神經(jīng)病變。當(dāng)患者主訴有感覺(jué)異常、麻木和/或無(wú)力時(shí)應(yīng)懷疑該病。停止秋水仙堿后3-4周內(nèi)癥狀消退，但也有可能是永久性的。腎移植患者急性痛風(fēng)的首選治療是關(guān)節(jié)內(nèi)或肌內(nèi)注射潑尼松龍、口服糖皮質(zhì)激素（劑量如潑尼松的7-10天療程）。

秋水仙堿預(yù)防性治療：秋水仙堿通常短期使用(即不超過(guò)6個(gè)月)預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作，考慮到該藥可能具有毒性(例如肌病或神經(jīng)肌病)，且不能預(yù)防尿酸鹽積累。因此，與長(zhǎng)期使用排尿酸藥和抑制合成藥物相比，秋水仙堿很少用于長(zhǎng)期預(yù)防。對(duì)于肌酐清除率為35-49mL/min的患者，秋水仙堿的劑量也應(yīng)減至0.6mg/d，肌酐清除率為10-34mL/min時(shí)，劑量需降至0.6mg，每2-3日1次。秋水仙堿不得用于肌酐清除率小于10mL/min的患者或因終末期腎病而接受透析的患者。

# 美國(guó)秋水仙堿 0.6mg 一片，費(fèi)用為4.3美元/片，而國(guó)內(nèi)為0.5mg一片，價(jià)格0.35元/片。

總結(jié)

秋水仙堿是人類已知的最古老的治療物質(zhì)之一, 但其臨床應(yīng)用的范圍最近才成為積極研究的對(duì)象。除了治療和預(yù)防痛風(fēng), 也被應(yīng)用于血管炎、硬皮病、急性心包炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、白塞病及心臟病的治療，這得益與它的系統(tǒng)性的效應(yīng)和相對(duì)溫和的副作用,在痛風(fēng)的治療領(lǐng)域里，需關(guān)注它使用的時(shí)機(jī)、劑量、藥物的相互作用以及對(duì)腎功能的影響。更應(yīng)該關(guān)注它的副作用，做到獲益和風(fēng)險(xiǎn)比的平衡，才能游刃有余的用好此藥物。

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