黃褐斑的藥物治療進展劉宇甄林彤作者單位：中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所黃褐斑是一種常見的獲得性色素沉著性疾病，多見于育齡婦女。皮損主要發生于面部，對患者的外貌和生活質量造成影響。本病病因及發病機制尚不清楚，至今無確切有效的治療方法

黃褐斑的藥物治療進展

劉宇甄 林彤

作者單位：中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所

黃褐斑是一種常見的獲得性色素沉著性疾病，多見于育齡婦女。皮損主要發生于面部，對患者的外貌和生活質量造成影響。本病病因及發病機制尚不清楚，至今無確切有效的治療方法。現有的治療手段包括藥物治療、化學剝脫、激光及聯合治療等，其中藥物治療仍為首選。現概述如下。

1 局部治療

1.1 酪氨酸酶抑制劑

1.1.1 氫醌：又稱對苯二酚。可競爭性抑制酪氨酸酶活性、抑制黑素細胞中DNA及RNA的合成、加速黑素細胞的降解。氫醌作為經典的脫色劑治療黃褐斑已近半世紀，常用濃度為2% ~ 5%的乳膏，每晚1次，5 ~ 7周顯效，可維持治療3個月至1年。Ennes等［1］在48例黃褐斑患者中進行4%氫醌的雙盲安慰劑對照試驗，每日2次，12 周后氫醌組中38%治愈，無治療失敗者；安慰劑組僅8%治愈，無效者占17%。目前臨床普遍將氫醌與其他外用藥物聯合，由4%氫醌、0.01%氟輕松、0.05%維A酸組成的“三聯霜”是惟一通過美國食品藥品管理局批準的含有氫醌的黃褐斑治療藥物［2］。治療過程中可能出現瘙癢、燒灼感、刺痛、接觸性皮炎，并繼發炎癥后色素沉著，不良反應的發生與濃度和時間相關。長期使用高濃度（≥ 5%）氫醌可導致外源性褐黃病、膠樣粟丘疹。因此，有學者建議，局部單用氫醌藥物治療數月后或一旦皮損明顯改善，宜改用其他治療方案［3］。

1.1.2 壬二酸：通過干擾線粒體的呼吸鏈和DNA合成起到細胞毒及抗增殖作用，抑制酪氨酸酶活性，主要作用于高活性的黑素細胞，抑制黑素生成。外用常見濃度為15% ~ 20%的乳膏，每天2次，1 ~ 2個月后起效，但需持續應用數月，最長可至8個月。新發皮損療效好，表皮型較混合型者起效快。對氫醌耐受性差者，可用壬二酸治療［4］。研究顯示，20%壬二酸軟膏聯合0.05%或0.1%維A酸療效優于單用壬二酸治療［5］。另有研究報道，20%壬二酸軟膏和0.1%阿達帕林凝膠聯合化學剝脫劑治療難治型黃褐斑安全有效［6］。常見的不良反應為輕微紅斑、脫屑、瘙癢或燒灼感。

1.1.3 熊果苷：是氫醌的β-D葡萄糖苷衍生物，可抑制酪氨酸酶活性及黑素小體成熟［4］。Han等［7］對54例黃褐斑患者進行2%熊果苷凝膠面膜和安慰劑的雙盲對照研究，每天1次，8周后試驗組的皮損明顯消退且無不良反應。

1.1.4 甘草萃取物：主要成分為甘草黃酮、甘草苷。前者為主要的活性成分，具有抑制酪氨酸酶活性及抗炎作用［3］。市面上甘草黃酮應用濃度為10% ~40%。目前國內外仍缺乏此藥療效的可靠試驗數據。

1.1.5 曲酸：通過螯合銅離子抑制酪氨酸酶活性，誘導角質形成細胞分泌IL-6，從而抑制黑素合成［8］。外用濃度為1% ~ 2%的凝膠，每日2次，共2個月。2%氫醌乳膏聯合2%曲酸乳膏外用治療黃褐斑，每晚1次，2個月后皮損可獲得改善［9］。接觸性皮炎是常見的不良反應，此藥是一種光敏劑，治療期間需同時采用防曬措施。

1.2 抑制黑素小體轉運：黃豆萃取物：蛋白酶活化受體-2（PAR-2）屬于G蛋白耦聯受體，僅表達于角質形成細胞膜上，介導攝取黑素小體的功能。絲氨酸蛋白酶抑制劑是黃豆中化合物之一，主要由黃豆胰蛋白酶抑制劑、Bowman?鄄Brick蛋白酶抑制劑所構成。其主要功能是通過抑制蛋白酶活化受體-2，使色素消退［10］。外用治療色素沉著性疾病，可獲得明顯改善［11］，但在針對黃褐斑治療方面，目前尚缺乏可靠的臨床對照試驗。

1.3 加速表皮更新：維A酸：通過抑制酪氨酸酶的轉錄干擾黑素合成，縮短表皮更替時間，促進角質形成細胞脫落。在與其他藥物聯合時，可促進后者的滲透，提高療效。臨床應用濃度為0.05% ~ 0.1%，治療黃褐斑一般用藥24周左右見效［4］。

Griffiths等［12］在38例女性患者中進行40周0.1%維A酸乳膏和安慰劑的隨機對照試驗，結果顯示，試驗組19例中有13例（68%）獲得臨床改善，對照組則為1/19（5%）。另有研究發現，0.1%阿達帕林療效同0.05%維A酸，但前者耐受性更好［5］。由于存在紅斑、脫屑、炎癥后色素沉著等不良反應及治療時間較長，目前不推薦單用維A酸治療，主要仍應用三聯霜［4］。

1.4 抗氧化劑：維生素C通過螯合銅離子抑制酪氨酸酶活性，抑制多巴醌的氧化，預防自由基的產生，還可使被氧化的黑素減少。同時具有預防紫外線誘導產生自由基對皮膚造成損傷的作用，因可被保存于表皮中，因此，較防曬乳膏的光防護作用強［3］。一項臨床試驗發現，5%左旋維生素C乳膏比4%氫醌乳膏的刺激性小，對氫醌耐受性差者，維生素C被推薦作為輔助治療方案［13］。缺點是易被氧化，存在高度不穩定性。離子導入左旋維生素C，可促進皮膚吸收，并可控制給藥劑量，較化學剝脫的安全性更高。

1.5 三聯霜（4%氫醌 + 0.01%氟輕松 + 0.05%維A酸）：用維A酸避免氫醌氧化，增加后者滲透性；糖皮質激素降低氫醌、維A酸的刺激性，并通過減少細胞代謝，抑制黑素生成［4］。一項前瞻性大樣本隨機雙盲試驗將4%氫醌、0.01%氟輕松、0.05%維A酸與任2種藥物組合進行對照，結果顯示：三聯霜組中有77%達到治愈或顯效，而兩藥聯合組為46.8%［14］。隨后的多項臨床研究均支持此配方的療效，使4%氫醌、0.01%氟輕松、0.05%維A酸成為目前治療黃褐斑的一線治療方案［4］。另有研究發現，8周療程的三聯霜療效較單用4%氫醌，皮損改善更明顯［15］。Grimes等［16］發現，經過12周三聯霜治療后皮損明顯減退者，在應用防曬乳膏的前提下，每周應用3次三聯霜或每天使用含更低濃度的氫醌或脫色劑較為合適。建議在黃褐斑慢性病程中，將降低藥物濃度或使用頻率作為維持治療方案以預防復發。隨后Arellano等［17］通過多中心、隨機、雙盲、平行研究中表明，中重度黃褐斑患者經過8周三聯霜治療后，皮損痊愈或達輕度者(GSS ≤ 1)，經每周2次或每月逐漸減量的6個月三聯霜維持治療，維持治療期間前者有53.8%，后者有53.0%未復發。復發率與研究起始的皮損嚴重程度相關而每周2次的維持治療在重度患者中療效較佳。防曬乳膏的使用有助于控制皮損嚴重程度且與皮損清除率相關。因此，建議采用防曬措施的同時，在診斷之初即選擇合適的維持治療方案。刺激性是常見的不良反應，此外，因配方中含有糖皮質激素，可能繼發皮膚萎縮、糖皮質激素依賴性皮炎，不建議每周2次、 > 6個月的長期應用［2］。

1.6 其他：

1.6.1 綠茶萃取物：主要由具有抗氧化、抗炎及抗癌作用的表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、表沒食子兒茶素、表兒茶素等多酚類化合物組成，其中EGCG是重要的活性成分［18］。其抗氧化的作用較維生素C、E等抗氧化劑強［19］，具有劑量依賴性的調控黑素生成之能力。體內研究顯示，外用綠茶萃取物可避免紫外線造成的DNA和朗格漢斯細胞損傷，與防曬乳膏同時使用具有協同作用［18］。由于穩定性及滲透性等因素，使綠茶多酚類化合物的使用受到局限［20］。

1.6.2 小眼畸形相關轉錄因子（MITF）-siRNA乳膏：作為黑素細胞信號轉導通路下游的信號分子，在黑素細胞分化、發育、功能調節中起到重要作用；同時，作為Rab27A的關鍵性轉錄因子，調控黑素小體的轉運過程。MITF-siRNA可抑制MITF基因的表達，從而抑制其下游的酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相關蛋白-1、酪氨酸酶相關蛋白-2基因等的表達，調控酪氨酸酶轉錄及成熟過程，最終使黑素生成減少［21］。Yi等［22］采用含有0.005% MITF-siRNA乳膏治療黃褐斑，取得安全、滿意的療效。

2 系統治療

2.1 抗氧化劑：維生素C、E，原花青素等是常見的抗氧化劑。維生素C、E可保護皮膚，抵御長波紫外線、中波紫外線，清除氧自由基，抑制黑素生成。此外，維生素C可減少黑素，預防黑素在分解代謝過程中被氧化。原花青素存在于蘋果、肉桂皮、野櫻莓、咖啡豆、葡萄籽及沿海松樹皮中，從法國松樹皮中提煉出的萃取物又名碧蘿芷（pycnogenol），主要包含酚類化合物及黃酮類（原花青素）成分。通過清除自由基及下調核轉錄因子κB介導的信號通路，具有較維生素C、E更強的抗氧化及抗炎作用，并與濃度相關。每日碧蘿芷75 mg是治療黃褐斑的有效安全劑量［23］；口服富含原花青素的葡萄籽萃取物對黃褐斑也具有一定療效。

一項多中心、雙盲研究顯示，維生素C、E聯用較單用維生素C臨床改善明顯［24］。Handog等［25］在單中心隨機對照雙盲試驗中利用原花青素聯合維生素A、C、E治療60 例菲律賓女性黃褐斑患者，試驗組藥物成分為原花青素24 mg，β胡蘿卜素6 mg，維生素C 60 mg，維生素E 15 IU，每日2次，療程8周，結果顯示，黃褐斑面積及嚴重程度指數評分（MASI）及黑素測試評估均顯效，未見明顯不良反應，但尚缺乏長期隨訪資料。

2.2 氨甲環酸（tranexamic）：具有抗纖維蛋白溶解作用。該藥可通過抑制纖溶酶原結合角質形成細胞，降低酪氨酸酶活性，抑制黑素合成。口服及局部外用氨甲環酸，組織學可見表皮中的黑素減少，血管和肥大細胞數量下降；發現治療后皮損的黑素指數降低，非皮損處則相反，該藥可能對皮損及非皮損部位的作用不同［26］。Wu等［27］給予74例黃褐斑女性患者口服氨甲環酸，每次250 mg，每日2次， 結果61例（82.4%）治療1個月后皮損減少，70例治療2個月后（94.6%）減少，該劑量僅為抗纖溶治療的1/6。療后隨訪6個月，有7例（9.5%）出現不同程度的復發，再次接受該藥治療，仍可獲得改善。口服氨甲環酸安全有效，但在長期應用及控制復發方面仍需進一步研究。治療期間有5.4%患者出現惡心、腹瀉、腹痛等胃腸道癥狀，可餐后服用，8.1%患者發生月經過少，停藥可消失。

綜上所述，藥物治療在黃褐斑中大多取得較好的療效，建議聯合用藥并利用三聯霜控制復發，植物萃取物如大豆、甘草、綠茶萃取物等雖然在治療色素沉著性疾病獲得滿意療效，但在黃褐斑治療方面尚缺乏足夠證據。隨著對黃褐斑發病機制的深入研究；以及基因工程藥物的出現，可能為本病的治療提供新思路。

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.01.003

《國際皮膚性病學雜志》，2014，40（1）：5-8

原創內容（部分圖片來自《現代皮膚性病彩色圖譜》），未經許可，嚴禁轉載