來源/醫(yī)學之聲作者/藍鯨曉虎臨床實踐中應合理開具白蛋白，避免無效給藥人血白蛋白(humanserumalbumin,HSA)是血漿中含量最高的蛋白質，由肝細胞合成，除提供膠體滲透壓外，功能眾多。外源性HSA的臨床應用可追溯到第二次世界大戰(zhàn)，

來源 / 醫(yī)學之聲

作者 / 藍鯨曉虎

臨床實踐中應合理開具白蛋白，避免無效給藥

人血白蛋白(human serum albumin, HSA)是血漿中含量最高的蛋白質，由肝細胞合成，除提供膠體滲透壓外，功能眾多。外源性HSA的臨床應用可追溯到第二次世界大戰(zhàn)，用于失血后的液體復蘇。

此后HSA的使用擴展到其他眾多疾病。盡管一些適應癥有明確證據(jù)支持，在許多情境下白蛋白的使用仍存在爭議或已被循證醫(yī)學否定。臨床實踐中應合理開具白蛋白，避免無效給藥。

白蛋白的功能

提高血漿滲透壓

HSA約占血漿膠體滲透壓的70-80%，在調節(jié)身體各腔室中液體分布中起重要作用。

2/3的膠體滲透性來源于與其分子量相關的直接滲透效應，1/3來源于Gibbs–Donnan效應，即在正常pH下白蛋白分子的負電荷吸引帶正電荷的分子（Na+，和水）進入血管內。

因此，HSA的臨床應用多基于其擴張血容量的能力。

其它作用

近幾十年來發(fā)現(xiàn)白蛋白具有許多非膠體滲透壓特性，主要與白蛋白分子的特殊結構和構象有關（圖1）。

HSA結合并攜帶多種疏水分子，包括膽固醇、脂肪酸、膽紅素、甲狀腺素和各種藥物、過渡金屬離子和氣體（一氧化氮），從而影響其溶解性、轉運和代謝。慢性疾病引起HSA分子結構和構象變化，導致其結合、轉運和解毒能力受損。

白蛋白的臨床應用

· 白蛋白用于肝硬化患者

低白蛋白血癥是肝硬化的典型表現(xiàn)。除肝細胞合成減少外，晚期肝硬化時血清白蛋白濃度降低還與細胞外液蛋白含量稀釋（水鈉潴留引起的血容量擴張所致）和向血管外間隙滲出增加相關。

保存有效血容量是晚期肝硬化患者治療的主要目標。基于其作為血漿擴張劑的能力，目前國際指南提出使用HSA治療或預防肝硬化并發(fā)癥，如在預防放腹水后循環(huán)功能障礙(PPCD)和自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)誘發(fā)的腎衰竭以及與血管收縮劑合用治療肝腎綜合征(HRS)。

此外，在肝硬化患者中常見的長期使用HSA治療腹水、高容量性低鈉血癥和肝性腦病尚有待有明確的證據(jù)支持。

• 預防PPCD

腹腔穿刺是難治性腹水的一線治療手段。大量放腹水(>5L)與發(fā)生PPCD的風險增加相關，PPCD可通過腹腔穿刺后6天血漿腎素活性顯著增加(>50%)進行診斷。PPCD是一種循環(huán)功能障礙，表現(xiàn)為小動脈血管擴張惡化、有效血容量減少、腹水快速生成、稀釋性低鈉血癥、HRS風險和死亡率增加。

重要的是，最近的一項薈萃分析表明，HSA比其他任何血漿擴張劑更有效地減少PPCD的發(fā)生，而且在降低低鈉血癥發(fā)生率和死亡率方面優(yōu)于人工血漿擴張劑或血管收縮劑。國際指南建議給予HSA 8g/L腹水，尤其是放腹水超過4L時。

• 預防SBP后腎衰竭

SBP是一種常見的由腹水引起的腹腔感染，可危及生命，好發(fā)于晚期肝硬化患者。存在>250個多形核細胞/mmc腹水，無腹腔內感染源或惡性腫瘤可診斷SBP。即使在無感染性休克的情況下，SBP也可能觸發(fā)血流動力學失代償，促發(fā)腎衰竭，可進展為1型HRS。糾正感染后，SBP的死亡率仍高達10-30%。

薈萃分析已經證實了HAS能改善SBP患者的結局。歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)的臨床實踐指南建議所有發(fā)生SBP的患者均應接受廣譜抗生素和HSA治療（第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg）。

• 診斷和治療HRS

HRS是一種在晚期肝硬化和腹水患者中發(fā)生的可逆性腎衰竭，由于內臟血管擴張和心功能不全引起有效血容量驟減，導致腎灌注嚴重不足，隨后激活代償機制誘導腎血管明顯收縮。

根據(jù)HRS的診斷標準（下表），在肝硬化和腹水患者中排除器質性和其他功能性形式的腎衰竭時，可診斷HRS。為明確診斷，國際腹水俱樂部建議停用利尿劑并給予HSA（1g/d/kg體重，最多100g/d）擴容，至少2天，以排除低血容量性腎衰竭。

國際腹水俱樂部提出的肝硬化肝腎綜合征(HRS)的診斷標準和分類

診斷標準

?肝硬化伴腹水

?血肌酐(Scr)>1.5 mg/dL(133μmol/L)

?不存在休克

?不存在血容量不足，定義為停用利尿劑至少2天（如果正在使用利尿劑）并使用白蛋白1g/kg/d(最大100 g/d)進行擴容后,腎功能無持續(xù)改善（Scr≥133μmol/L）

?目前或近期未接受腎毒性藥物治療

?無實質性腎病，定義為尿蛋白<0.5g/d、尿紅細胞（<50 RBC/HF），腎臟超聲檢查正常

分類

?1型HRS：快速進展性腎衰竭，定義為初始Scr在2周內升高一倍，達>2.5mg/dL。通常有明確誘因，以SBP最常見。

?2型HRS：中度腎衰竭（Scr 1.5-2.5 mg/dL），病程穩(wěn)定或緩慢進展。常自發(fā)出現(xiàn)，通常與難治性腹水有關。

HRS一旦確診，目前的治療方法包括給予血管收縮劑和HSA，目的是改善有效血容量。幾種血管收縮劑已被用于1型HRS的治療，但特利加壓素主要作用于血管舒張最大的內臟血管床，是研究最多且應用最廣泛的藥物。

• 治療低鈉血癥

低鈉血癥([Na+]< 135 mmol/L)是肝硬化患者的常見表現(xiàn)，通常伴有難治性腹水和外周水腫。有效血容量降低刺激抗利尿激素(ADH)分泌過多，繼發(fā)H2O排泄障礙，導致水潴留多于鈉潴留，引起低鈉血癥。

低鈉血癥的處理原則包括限制液體攝入、停用利尿劑和輸注高滲鹽溶液。由于白蛋白能通過糾正低血容量來減少ADH分泌，許多專家認為HSA可能有效糾正常規(guī)措施無效的重度低鈉血癥，尤其是在存在相關癥狀或等待肝移植的患者中。

白蛋白用于液體復蘇

液體復蘇廣泛用于創(chuàng)傷性休克的患者。盡管HSA已經在許多疾病中使用了數(shù)十年，包括休克、膿毒癥、創(chuàng)傷、急性呼吸窘迫綜合征、燒傷或與低蛋白血癥相關的臨床急癥，然而晶體和非蛋白膠體同樣有效，且價格低廉，因此白蛋白是否應用于液體復蘇尚存在爭議。

白蛋白的其它適應癥

除了肝硬化和危重患者的液體復蘇，在一些特殊場合下也需要用到白蛋白，例如腎透析、血漿置換——體外肝臟支持裝置分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)，俗稱“人工肝”。基于白蛋白的結合和解毒能力，用于治療晚期肝衰竭、急性肝衰竭時的肝昏迷、高膽紅素血癥和難治性膽汁淤積瘙癢癥。

白蛋白的不合理用藥

血清白蛋白濃度不能作為使用白蛋白的參照指標，白蛋白不應用于單純的低白蛋白血癥。在許多情況下白蛋白的使用缺乏明確的科學證據(jù)。研究表明，約40%-90%的HSA處方缺乏臨床證據(jù)、指南或實際建議的支持。

HSA作為營養(yǎng)支持手段或糾正無低血容量的低白蛋白血癥在臨床實踐中仍相當普遍。然而，在患者無蛋白質代謝異常時，補充HSA會抑制機體自身白蛋白的合成，加速蛋白分解，使循環(huán)負荷加重。

其他沒有可靠科學證據(jù)支持的HSA的臨床用途包括腎病綜合征、胰腺炎、腹部手術后、急性窘迫呼吸綜合征、腦缺血和引起蛋白丟失的腸道疾病。

參考文獻

1. Caraceni P, Domenicali M, Tovoli A, et al. Clinical indications for the albumin use: still a controversial issue. Eur J Intern Med. 2013;24(8):721-728.

2. Italian Association for the Study of the Liver (AISF); Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohaematology (SIMTI). AISF-SIMTI Position Paper: The appropriate use of albumin in patients with liver cirrhosis. Dig Liver Dis. 2016;48(1):4-15.

3. Simonetti RG, Perricone G, Nikolova D, Bjelakovic G, Gluud C. Plasma expanders for people with cirrhosis and large ascites treated with abdominal paracentesis. Cochrane Database Syst Rev. 2019;6(6):CD004039.