科技改變生活 · 科技引領未來
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核心提要1.近期社交媒體爆出，治療帶狀皰疹的特效藥伐昔洛韋（valacyclovir），竟然與進口藥的劑量不同：國內醫生開的藥物，劑量是0.3克，每天兩次，吃10天，這與國外的劑量（每次1克，每天三次，吃7天）大不一樣，也就是說，按照國內的
核心提要
1. 近期社交媒體爆出，治療帶狀皰疹的特效藥伐昔洛韋（valacyclovir） ，竟然與進口藥的劑量不同：國內醫生開的藥物，劑量是0.3克，每天兩次，吃10天，這與國外的劑量（每次1克，每天三次，吃7天）大不一樣，也就是說，按照國內的吃法，0.3毫克規格的藥物，每天吃2片，美國要每天吃10片，這兩個同樣成份藥物每天服用的劑量相差竟然達到5倍。
2. 中國市面上同時存在高劑量和低劑量伐昔洛韋，低劑量是用來治療性病的劑量。伐昔洛韋的中國仿制藥明竹欣，由1996年衛生部批準。中國高低劑量的雙軌制，有其歷史原因。
3. 2013年，就有廣州人民醫院的臨床試驗表明伐昔洛韋高劑量有更高治療效果，目前沒有任何證據支持“中國特色的劑量更適合中國國情”的假設。國內伐昔洛韋的用藥，亟需改革。
4. 最新一款重組帶狀孢疹疫苗安利適已于今年在中國獲得批準，于6月28日正式上市，這是我國批準的首個帶狀孢疹疫苗。
國內低劑量，國外高劑量，同藥劑量相差5倍？到底應該按照什么劑量來吃藥？
帶狀皰疹這一每年困擾近150萬國人的疾病，因疫苗欣安立適 在中國的上市，最近暴得大名。但近期社交媒體爆出，治療帶狀孢疹的特效藥伐昔洛韋（valacyclovir） ，竟然與進口藥的劑量不同：國內醫生開的藥物，劑量是0.3克，每天兩次，吃10天，這與國外的劑量（每次1克，每天三次，吃7天）大不一樣，也就是說按照國內的吃法0.3毫克規格的藥物每天吃2片，美國要每天吃10片，這兩個同樣成份的藥物每天服用的劑量相差竟然達到5倍。
劑量是治療疾病的金標準，只有足夠的劑量才可以達到有效治療。如果按照目前國內延續24年的低劑量，口服0.3克伐昔洛韋，有效藥物的最高濃度只能達到2微克/毫升 (3)，達不到抑制帶狀皰疹病毒所需的半抑制濃度閾值。許多業內醫生稱，國內外同藥不同劑量問題的存在，早在2013年即有醫生提出，但至今仍未解決。而更有患者披露，因服用超低劑量的國產藥，而延誤治療的問題，也多有發生。
帶狀皰疹，俗稱“纏腰龍”。在中國，每年會有150萬的人遭遇此龍。
引起帶狀皰疹的病毒，是“水痘-帶狀皰疹病毒”。90%的人，身上都潛伏著這個病毒，而三分之一的人，在50歲以后的某一天，會與帶狀皰疹不期而遇。
皰疹雖然聽上去是皮膚病，但是病毒喜歡感染神經細胞，所以患者就會容易感到疼痛。帶狀皰疹的疼痛，是陣發性的疼痛，先讓你疼一陣，然后讓你稍微歇息一下，然后再來一陣，如此不斷反復。這種痛，像針刺，也像火燒，感覺就是被一條帶刺的火龍纏住了身體。
古人不知道是病毒在搗鬼，但是留下一個說法：只要這“火龍”纏成一圈，人就離死不遠了。這種說法聽起來很嚇人，但也就是嚇唬人。帶狀皰疹確實能疼死人，但中文的水很深，“疼死人”的重點在“疼”，不是“死”。
這是一個自限性疾病，人體的免疫系統可以最終戰勝病毒。如今有抗病毒的藥物，也可以使用藥物來盡快消除疼痛。最常用的抗病毒藥物，就是伐昔洛韋。
但這種國內低劑量，國外高劑量的服用模式，何時存在，為什么會有這個差別？到底應該按照什么劑量來吃藥？
治療帶狀皰疹的伐昔洛韋，國外的高劑量是怎么批準的？
伐昔洛韋是一個前體藥物，進入人體后水解成為真正發揮作用的阿昔洛韋，其作用是抑制病毒的復制。所以，要了解伐昔洛韋是怎么獲得批準的，需要先了解一下阿昔洛韋的治療效果。
阿昔洛韋是一個抗病毒的老藥，發現于1977年，發明者為美國藥理學家格特魯德·B·埃利恩（Gertrude Belle Elion）。埃利恩對許多感染性疾病的藥物研發做出了巨大貢獻，因此在1988年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。阿昔洛韋也被列入世界衛生組織基本藥物標準清單 。
對于水痘-帶狀皰疹病毒的感染，臨床試驗表明在癥狀出現后48小時之內使用，能夠獲得最好的效果(1)。
圖：經過阿昔洛韋或對照治療后，有疼痛癥狀的帶狀皰疹患者比例（圖片來自文獻(1)）
但是，因為阿昔洛韋的半衰期非常短，服用的藥物在體內很快被降解掉，所以需要頻繁服用，每天服藥的次數高達5次，這給患者治療的依從性帶來了很大的麻煩。因為五個小時左右要吃一次藥，不但白天要記著吃藥的時間，半夜還得上個鬧鐘，起來再吃一次藥。
伐昔洛韋是阿昔洛韋的升級版。伐昔洛韋是前體藥，服用之后在體內轉變成阿昔洛韋。由于伐昔洛韋水溶性更好，是阿昔洛韋的150倍，人體的吸收也更好，是阿昔洛韋的3-5倍，因此服用之后達到的血藥濃度比直接服用阿昔洛韋更高，也就能達到更好的治療效果。
當然，到底治療效果是不是更好，需要有臨床試驗來證明，這是國際上批準一個新藥的基本要求。治療帶狀皰疹的臨床試驗，在13個國家的107個研究中心同時進行，總共入組了1141個患者，分別使用伐昔洛韋和阿昔洛韋治療。其中伐昔洛韋治療又分成了兩組，一組治療7天，另一組治療14天，但兩組劑量都是每次1克，每天三次 (2)。
患者在服用伐昔洛韋之后，體內活性藥物的峰值濃度達到5.73 微克/毫升，而直接服用阿昔洛韋只能達到2.23微克/毫升。
圖：患者服藥之后體內有效藥物分子（阿昔洛韋）的濃度（圖片來自文獻(2)）
這里把血藥濃度的峰值專門拎出來說，是因為這個數據很重要。血藥濃度需要達到有效濃度，藥物的效果才能充分顯現出來。
對于病毒的抑制來說，有效濃度就是“半抑制活性濃度”，藥物達到這個濃度，就可以把病毒的復制抑制50%。應該說這只是一個可以接受的濃度，如果能大大超過半抑制活性濃度，病毒的抑制就更徹底。
對于帶狀皰疹病毒，活性分子阿昔洛韋的半抑制活性濃度是4.0微克/毫升 (2)，但是直接服用阿昔洛韋，最高濃度只有2.23微克/毫升，達不到這個閾值，所以效果不佳。服用伐昔洛韋之后，血藥濃度峰值超過了4.0微克/毫升，理論上就可以獲得更好的效果。
而臨床試驗的結果也確實表明了伐昔洛韋的治療優勢。不管是阿昔洛韋還是伐昔洛韋，在治療后還是會有一定比例的人仍然存在疼痛的癥狀，但是伐昔洛韋組能讓更多的人解除疼痛。
圖：伐昔洛韋治療之后，有疼痛的患者比例更少（圖片來自文獻(2)）
還有一個比較辦法，是看需要多長時間能讓50%的患者消除疼痛。阿昔洛韋達組需要51天，而伐昔洛韋（7天療程）組只需38天，說明伐昔洛韋可以在較短的時間內消除疼痛。
鑒于伐昔洛韋服用7天和14天的效果基本一樣，伐昔洛韋服用7天即可，沒有必要超過7天。
需要再次強調一下，在這個臨床試驗中，伐昔洛韋劑量為每次1克，每天三次。伐昔洛韋于1996年被美國 FDA 正式批準用于帶狀皰疹的治療，標準劑量也是每次1克，每天三次，療程為7天。
由于藥物的半衰期比較短，只有2個小時左右，所以一天之中需要服用3次藥物，才能保持有效的血藥濃度。這雖然聽上去還是比較麻煩，但比起阿昔洛韋的每天服藥5次，已經好很多了，畢竟患者可以不用想著半夜起來吃藥。
國內仿制藥的低劑量，其實是用來治療性病的劑量！
從時間上來看，伐昔洛韋是一個老藥，國際發明專利是在上世紀80年代中期申請的。在那個時候，中國市場無足輕重，國際上大多數發明都不會在中國申請專利。所以，當伐昔洛韋于1995年1月在英國、愛爾蘭、瑞典、法國等西歐國家上市之后，中國只要有技術，完全可以合法地生產伐昔洛韋的仿制藥，但是只能在中國境內銷售。
中國也確實就這么做了。根據資料，國內最早的一款伐昔洛韋產品，來自四川抗生素工業研究所，商品名為明竹欣，于1996年經衛生部批準正式上市。一家能做仿制藥，意味著其他家也能做，于是許多家藥廠都生產了伐昔洛韋仿制藥。在《家庭用藥》APP上，可以查到目前中國有30個批號的伐昔洛韋，包括片劑、膠囊、分散片、緩釋劑，全都是口服的藥品。在這30個批號中，僅有3個批號的藥品與國際接軌，在說明書中標注使用高劑量治療，即每次1克，每天三次，療程為7天。其余的伐昔洛韋都是低劑量，每次0.3克，每天兩次，療程為10天（其中包括一種緩釋劑，每天吃一次，但一次劑量為0.6克，療程同樣為10天）。
所以，中國市面上的伐昔洛韋，在劑量上出現了雙軌制：既有國際標準的高劑量（每天3克）， 也有中國特色的低劑量（每天0.6克）。這個中國特色的低劑量標準，是怎么想出來的呢？
圖：國內目前上市的伐昔洛韋藥品共有30個批號
注意一下，批準第一款伐昔洛韋產品“明竹欣”的，是衛生部，并不是藥監局批準。為什么不是藥監局來批準呢？因為藥監局在當時還不存在。
中國的國家藥品監督管理局，成立于1998年3月，整合了來自原國家經濟委員會下屬的國家醫藥管理局、衛生部藥政司、以及部分國家中醫藥管理局的部門。值得一提的是，第一任國家藥品監督管理局的局長鄭筱萸，在2007年因受賄罪被判處死刑。
可見，即便有了專管藥物審批的藥監局，成立之初時的審批也有很大問題，而在藥監局成立之前，藥品的審批就更混亂了。如今要申請一個小分子仿制藥，需要按要求提供相關的申請材料，表明仿制藥與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。但在1996年時，不會對藥物的等效性和一致性有什么硬性的規定，更不會要求藥物研究所去開展臨床試驗，證明藥物有臨床療效。
鑒于當時的歷史條件，這些都可以理解，但不解之謎是為何連藥品的規格和劑量都改變了？
文獻資料表明，如果按照中國特色的低劑量，口服0.3克伐昔洛韋，有效藥物的最高濃度只能達到2微克/毫升 (3)，達不到抑制帶狀皰疹皰疹病毒所需的半抑制濃度閾值。
但作為一個廣譜的抗病毒藥物，伐昔洛韋也能抑制其他病毒的復制。比如導致男性生殖器皰疹的單純皰疹病毒，對伐昔洛韋就比較敏感，半抑制濃度要低2～10倍。因此，在治療生殖器皰疹的時候，可以使用低劑量的伐昔洛韋。在一份發表于1998年的研究報告中 (4)，對于復發性生殖器皰疹的患者，使用的劑量是一天兩次伐昔洛韋，每次0.25克，治療效果不錯。
所以，國外臨床研究中使用低劑量伐昔洛韋來治療生殖器皰疹，是有合理的原因的，而在1996的時候，咱們的研究人員可能沒有搞清楚生殖器皰疹和帶狀皰疹的區別，把帶狀皰疹當作生殖器皰疹來治療了，因此使用的是低劑量伐昔洛韋，完全屬于抄錯了作業。
在明竹欣等低劑量款伐昔洛韋藥品的說明書中，同時提到對帶狀皰疹病毒和單純性皰疹病毒的治療，二者劑量都是一次0.3克，每天兩次，不同的只是帶狀皰疹要治療10天，單純性皰疹治療7天。
而在所有三種高劑量藥品的說明書里，都清楚地表明了兩種病毒的感染需要使用不同的劑量：帶狀皰疹每天3次，每次1克；單純性皰疹每天2次，每次1克。對于頻繁復發的單純性皰疹病毒感染，每次0.25克，每天兩次。
對于小分子仿制藥，在批準上市前都不需要進行臨床試驗驗證療效。在上市之后，有研究者進行了一個小規模的治療帶狀皰疹的臨床試驗，比較了“明竹欣” 伐昔洛韋和阿昔洛韋對帶狀皰疹的治療效果。
在這個非雙盲的臨床試驗中，伐昔洛韋組和阿昔洛韋對照組各30人，伐昔洛韋的劑量就是每次0.3克，每天兩次，但療程是9天 (5)。作為療效評估，該臨床研究考察的并不只是疼痛，還有癢、燒灼感、發熱、局部淋巴結腫大、皮損面積、潰瘍、紅斑等等癥狀，根據癥狀的輕重打出評分，比較治療前后的評分來比較療效的優劣。在治療后，伐昔洛韋組總積分下降l3分，阿昔洛韋組只下降了l0分，因此認為伐昔洛韋治療后患者癥狀緩解得更好。
明竹欣是首仿藥，還有臨床試驗的結果，因此國內的其他仿制藥，大多是抄首仿藥的作業。
2013年，廣州人民醫院臨床試驗表明，伐昔洛韋高劑量更有治療效果，為何有司知道劑量有錯，但一直將錯就錯？
雖然一開始的仿制藥抄錯了作業，導致后來的仿“仿制藥”也抄的是錯的作業，但是畢竟還有三款高劑量的產品，使用的是國際的標準。這其中的一款是進口藥“維德思”，來自Glaxo Wellcome，即目前的GSK公司（葛蘭素史克公司）。
如果因為國內仿制藥抄錯作業，國外的原研藥進入中國還得入鄉隨俗，按著錯的標準來，那才是天大的笑話！
謝天謝地，這種尷尬沒有發生。
而國內的麗珠集團，也同時生產了高劑量和低劑量的伐昔洛韋。
一個文明的社會，不能只存在一種聲音；但是如果同一個國家同時存在兩種標準，伐昔洛韋的劑量使用有雙軌制，就會讓人感到困惑：到底該按什么標準操作呢？
有的人很自然地聯想：中國的特色劑量當然是更適合中國的國情了！是不是真是這么回事呢？伐昔洛韋的劑量標準的“雙軌制”已經存在了20多年，自然有人早就想把這個問題搞清楚。
廣州第一人民醫院皮膚科的方銳華等醫生為此做了臨床比較，研究結果在2013年就已經發表。在這個臨床研究中，帶狀皰疹患者分組接受高劑量和低劑量的伐昔洛韋治療，高劑量使用的是Glaxo Wellcome S.A.的維德思，每次1克，每天3次，療程為7天；低劑量組使用的是麗珠集團的伐昔洛韋片，每次0.3克，每天2次，療程為10天。結果表明，高劑量治療組在止痛時間、止疤時間、皮疹結痂時間等指標上均明顯短于低劑量組, 高劑量治療組的后遺神經痛的發生率也大大低于低劑量組(6.45% vs. 28.57%)，兩組的療效在統計學上有明顯區別，高劑量組療效更佳。同時，兩組的不良反應的發生率無統計學差異(6)。
嚴格來說，這個試驗并不能證明高劑量和低劑量之間的差別，如果真要較真，必須使用來自同一藥廠的伐昔洛韋。但是基于目前對藥物動力學的知識以及國際臨床試驗的結論，沒有任何證據來支持“中國特色的劑量更適合中國國情”這樣一個假設。
如果有人說其他家的低劑量伐昔洛韋可以達到高劑量的療效，那他們自己有義務提供臨床研究的數據來支持這樣一個論點。
廣州第一人民醫院的這個臨床試驗，給有關部門遞了一把刀，按理說應該采取點什么措施，修正一下因為抄錯作業而出現的低劑量用藥？
但是并沒有。如今國內伐昔洛韋的用藥，大部分都是走的低劑量的軌道。
米內網于2014年上半年對石家莊、北京、上海等三個城市的監測數據表明，伐昔洛韋幾乎占據了廣譜抗病毒藥物的半壁江山，主要產品有四川明欣藥業的鹽酸伐昔洛韋片（明竹欣）、湖北益康制藥的鹽酸伐昔洛韋片、山東羅欣藥業的鹽酸伐昔洛韋片（羅乃韋），三者共占據了該類藥物74.11%的市場。很不幸，這三款藥品，都是低劑量的伐昔洛韋。
從1996年到現在已經過了兩輪生肖，國內每年帶狀皰疹新發病人有150萬，24年間應該總共有3600萬人。但是這些人大多錯誤地使用了伐昔洛韋治療性病的劑量來進行治療！有多少國人因此白白承受了更多的痛苦？這是一筆算不清楚的賬。
在廣州第一人民醫院的臨床研究報告中，研究者清楚地表明了這樣一個觀點：不管是從療效還是不良反應的角度來看，高劑量伐昔洛韋的7天治療都優于低劑量10天的治療。如果非要給低劑量找一個好處，那只能是說因為總體劑量較少，可以節省一些治療費用。
但是，如果要較真節省費用的問題，那還不如干脆不要用任何藥物！帶狀皰疹是一個自限性疾病，即便不使用任何治療，大部分人也能夠自愈。伐昔洛韋的療效優于阿昔洛韋，但即便阿昔洛韋治療帶狀皰疹的臨床試驗中，在24個星期后，不使用治療的對照組也大部分都沒有了疼痛。我們可以來再次復習一下這個圖片。
圖：經過阿昔洛韋或對照治療后，有疼痛癥狀的帶狀皰疹患者比例
寫這篇文章的時候，我已經做好了有杠精砸場子的準備。當你說療效的時候，他們會說安全性；當你說安全性的時候，他們會說價格；當你說價格的時候，他們又會說療效。
這種辯論是毫無意義的，每年還是會有150萬國人遭受帶狀皰疹的痛苦。
總之，如果不差錢，沒有理由不使用高劑量伐昔洛韋。
對付帶狀皰疹有沒有更好的辦法？
就在今年三月，以嶺藥業所屬以嶺萬洲國際制藥有限公司的伐昔洛韋片仿制藥，獲得美國FDA的批準，意味著中國制造的伐昔洛韋，將走進美國人的藥房。數據顯示，美國2018年伐昔洛韋藥物的總銷售額為1.86億美元。
圖：美國FDA關于批準以嶺藥業伐昔洛韋的記錄
不用說也應該知道，以嶺藥業打入美國市場的，必須是（也只能是）高劑量的伐昔洛韋！
中國從落后一步步走向先進，確實背負了很多的歷史包袱，歷史問題不可能像“非典”一樣，突然之間就消失了。
但是，歷史的問題不能一直是問題，總是需要解決的。我們不能把光鮮亮麗的一面來面對世界，把落后留給自己的國民消受。我們發達了，有了先進的藥物，不能只是用來解除老外的痛苦，而對待自己的國民，仍然還是落后甚至的錯誤的觀念來對付。
相信這個問題會引起足夠的重視，會有一個說法。
也相信讀者孜孜不倦地讀到這，應該能夠記住“高劑量伐昔洛韋更有用”這個知識點！這個知識點必須記住，因為從藥品的銷售數據來看，大部分的醫生都不知道，萬一有一天不幸遭遇了帶狀皰疹，如果你不拋出這個知識點，醫生還是會給你開低劑量的藥物！
除非在你遭遇帶狀皰疹之前，中國解決了伐昔洛韋雙軌制的問題。
所以，知識不但是力量，也可以讓人少受點罪。
為了感謝讀者孜孜不倦讀完這篇長文，我還要再獻上一個知識點：其實也可以接種帶狀皰疹疫苗，完全避免這個纏腰龍的出現！
而最新一款重組帶狀皰疹疫苗欣安立適，已經于今年在中國獲得批準，并于6月28日正式上市。這是我國批準的首個帶狀皰疹疫苗。
當然，打了這個疫苗，還是會出現一些短暫的不適，這是免去纏腰龍之痛的代價。
如果打了這個疫苗，雙軌制的問題就不是問題了。
也許當科技進化到更強大的維度之時，所有的歷史問題就都不是問題了。
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李夕一