先前我們報道過國內上市的3種三代EGFR-TKI療效和不良反應，而在全球范圍內仍有多種三代EGFR-TKI在進行研發，最近在JTO雜志發表的一項綜述中，Drs.Nagasaka、ViolaW.Zhu以及肺騰助手合作伙伴Sai-HongIgn

先前我們報道過國內上市的3種三代EGFR-TKI療效和不良反應，而在全球范圍內仍有多種三代EGFR-TKI在進行研發，最近在JTO雜志發表的一項綜述中，Drs. Nagasaka 、Viola W.Zhu以及肺騰助手合作伙伴 Sai-Hong Ignatius Ou就目前在研的多種三代EGFR-TKI的關鍵臨床數據進行了詳細的綜述。

從左至右分別為：Sai-Hong Ignatius Ou、Viola W.Zhu及Drs. Nagasaka 。

圖一 進行研發的三代EGFR-TKI時間線，綠色為獲批上市藥物，包括奧希替尼（全球）、阿美替尼（Almonertinib，中國）、Lazertinib（韓國）、伏美替尼（舊稱Alfutinib，中國）

01積極臨床研發的三代EGFR-TKI

目前正在積極進行臨床研發的三代EGFR-TKI包括阿美替尼、Lazertinib、伏美替尼、Rezivertinib（上海倍爾達）、ASK 120067（北京奧賽康）、艾維替尼（Abivertinib杭州艾森醫藥）。這些積極研發的三代EGFR-TKI都是在奧希替尼骨架基礎上進行結構修飾而獲得的藥物，如果把藥物比喻成鑰匙，那這些TKI與奧希替尼的鑰匙齒部分，即與鎖頭結合（靶點）的部分基本是一樣的，差異在鑰匙的其他部分，這些部分的差異可能導致藥物代謝，中樞神經系統滲透性方面存在差異。

從現有I/II期臨床數據看，這些積極研發的三代EGFR-TKI治療T790M陽性患者的療效總體與奧希替尼差異不大，客觀緩解率60%左右，中位無進展生存期10個月左右。

顱內轉移是EGFR陽性非小細胞肺癌治療中常見的棘手情況。在奧希替尼II期(AURA extension and AURA2)試驗中，奧希替尼顱內客觀緩解率 (IC-ORR)為54% (27 / 50;95%CI:39 - 68)。根據Flura研究，對于具有可測量中樞神經系統病變的患者，使用奧希替尼的IC-ORR為91%，使用第一代EGFR-TKIs的IC-ORR為68% (OR?4.6;95% CI: 0.9-34.9, p = 0.066)。使用奧希替尼治療CNS病變患者的CNS 中位無進展生存期（mPFS）為未達到(95% CI: 16.5-NR)，使用第一代EGFR TKIs治療的CNS mPFS為13.9個月(95% CI: 8.3-NR)(風險比[HR]?0.48,95% CI: 0.26-0.86, p?0.014)。

相比之下，從阿美替尼“Apollo”的II期試驗來看，獨立評審委員會（IRC）評估的IC-ORR為60.9% (14 / 23;在23例可測量的中樞神經系統轉移患者中)，CNS mPFS為10.8個月(95% CI: 5.5-12.6)。

在接受推薦劑量(每日240 mg)Lazertinib治療的24例患者中，IRC評估的IC-ORR為71.4% (5/7;95% CI: 38-100)， mPFS為16.4個月(95% CI: 5.4-16.4)76,77。

伏美替尼的II期臨床試驗(ALSC003)數據截止于2019年11月，IRC報告IC-ORR為65.5%(19 / 29)。86例中樞神經系統可測量或不可測量轉移患者的CNS mPFS為11.0個月(95% CI: 8.3-NR)。

Rezivertinib（BPI 7711）的早期數據截止于2019年7月，IRC評估的每日180mg劑量的IC-ORR為32%(25例中的8例)，有幾例部分緩解尚未確認。

鑒于與EGFR蛋白共價結合的相似模式，預計C797S將是目前所有正在開發的第三代EGFR-TKIs的主要耐藥機制之一。事實上，C797S已經被證明是對阿美替尼， Lazertinib，和艾維替尼的耐藥性機制。

02不再研發的三代EGFR-TKI

Rociletinib(CO-1686) ：在FDA進行NDA數據審查時發現存在以下問題：臨床療效低于奧希替尼，初始劑量缺乏清楚界定（500，626，700 BID），3級以上高血糖癥（其代謝產物抑制了IGF-1R）發生率34%，QT間期延長發生率11%，FDA推遲了其加速審評的申請，并要求在完成二線隨機對照臨床研究tiger-3之后重新進行申請。該實驗藥物最終終止了，包括一線隨機對照等在內的一系列臨床開發。

Olmutinnib（HM61713/BI1482694）：2016年5月13日在韓國獲批用于EGFR-T790M陽性的非小細胞肺癌，其獲批依據是一項I/II期的臨床研究。同年9月韓國食品藥品監管機構發布了一項安全性報告通報了2例中毒性表皮壞死松解/Stevens-Johnson綜合征，其中1例是致命的，另1例是非致命的。同日其二期臨床研究被暫停。2018年4月13日韓美宣布終止這一藥物的臨床開發。

Naquotinib(ASP8273)：安斯泰來并沒有遵循Fast track indication 開發路徑選擇二線治療單臂研究進行臨床注冊，而是直接在2016年2月開展了一項在一線非小細胞肺癌中對比該實驗藥物與一代 EGFR-TKI吉非替尼或厄羅替尼的III期頭對頭臨床研究(SOLAR, NCT02588261)。2017年5月，由于沒有通過安全性和有效性的獨立評審分析，SOLAR 以及實驗藥物的全部臨床開發隨即終止。對比一代參照藥物，該實驗藥物在研究中出現了超過20.4%的三級以上低鈉血癥以及更高頻率的三級以上腹瀉。

03處于研發早期階段的三代EGFR-TKI

Olafertinib（CK-101 / RK518）：為蘇州潤新生物開發，臨床前數據如下：抗EGFR L858R / T790M GI 50（5 nM；NCI-H1975），抗EGFR del19（10 nM，HCC827）和抗野生型EGFR（689 nM，A431）。I期臨床試驗于2016年9月開始（NCT02926768）。II期臨床研究推薦劑量似乎是每天兩次，每次400 mg，首次數據披露時有19例患者在納入了劑量擴展組。在未接受過治療的EGFR 陽性非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率為75％（6/8）。

克耐替尼（Keynatinib） ：為江蘇邁度開發，I期臨床試驗（CTR20180977）已完成應計，并且確定II期臨床研究推薦劑量為每天兩次，每次20 mg。2020年5月注冊了一項2a期臨床試驗，旨在研究克耐替尼在中樞神經系統轉移患者中的臨床活性，目標是在中國的四個臨床地點招募10至30名患者（CTR20200640）。

04我們需要更多的三代EGFR-TKI嗎？

目前奧希替尼主導了全球EGFR突變非小細胞肺癌的治療，雖然許多由大型跨國制藥企業主導的第三代EGFR-TKIs的開發已經終止，但在東亞的中國、韓國依然有多家制藥企業投入開發，競爭非常激烈，我們需要這么多第三代EGFR-TKI嗎？答案是需要，奧希替尼在費用、不良反應以及療效方面依然是不是完美，仍有新藥的需求空間。

降低費用，靶向治療日益增長的“經濟毒性financial toxicity”引發了人們對只有一種有效治療藥物時價格壟斷的擔憂。這在亞洲尤為重要，因為亞洲有40%到50%的肺腺癌存在EGFR突變，發病率從新加坡的40%到越南的64%不等。 事實上，來自美國、加拿大、中國、西班牙、荷蘭、巴西和新加坡的研究都表明，以目前的價格，奧希替尼作為EGFR陽性 非小細胞肺癌的一線治療并不符合最佳的成本獲益比。然而，而用在序貫治療時，是具有成本效益的。因此，開發另一種同樣有效的第三代EGFR-TKI對患者應該是有益的。EQRx 公司（一家專門開發銷售低價同質藥物的美國公司）通過獲得阿美替尼 （浙江豪森）在中國以外的商業權利以期用相對現有奧希替尼更低廉的價格來解決三代EGFR-TKI一線治療的“經濟毒性”。

改進毒性譜，目前學術界一致認為，與第一代或第二代EGFR-TKIs相比，奧希替尼的耐受性要好得多。與奧希替尼結構相似的幾種藥物(伏美替尼、Rezivertinib)有骨髓抑制不良反應，主要是白細胞減少和中性粒細胞減少，這與奧希替尼類似。然而，阿美替尼具有獨特的CPK（肌酸磷酸激酶）升高不良反應，而不是骨髓抑制。Lazertinib有常見的與EGFR野生型抑制相關的不良反應(皮疹、瘙癢)。低鈉血癥是奧希替尼已知的不良反應，從說明書來看，所有級別的低鈉血癥發生率為26%，3級的低鈉血癥發生率為1.1%。在SOLAR試驗中，Naquotinib一種在結構上與奧希替尼不同的EGFR抑制劑，其3級低鈉血癥的發生率明顯更高。目前臨床開發的第三代EGFR -TKIs中沒有一個報道過頻繁的低鈉血癥；因此，結構相似并不意味著副作用相似。

療效改進，奧希替尼的療效不足包括對EGFR L858R的療效相對較差(FLAURA研究中EGFR L858R亞組沒有OS顯著差異)，對共突變如TP53療效較差，此外奧希替尼耐藥依然是個難題。目前在研的三代EGFR-TKI治療L858R以及共突變方面能否超越奧希替尼仍缺乏數據，而克服C797S則需四代TKI。

目前在研的三代EGFR-TKIs在適應癥上與奧希替尼亦步亦趨，除一線治療適應癥外，奧希替尼新近獲批的輔助治療適應癥也有涉及：阿美替尼正在開展EGFR突變患者的輔助治療的臨床研究(clinicaltrials.gov: NCT04687241)，剛獲批用于EGFR T790m突變非小細胞肺癌的伏美替尼也宣布開展同類研究。總之有更多三代EGFR-TKIs有助于患者有更多個體化，更廉價的藥物選擇。

附錄：在研三代EGFR-TKIs研究匯總（因表格過長，圖片不清晰，點擊擴展鏈接即可查看）

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