引言變態反應性支氣管肺曲霉菌病（Allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）目前并不是一種罕見病，但由于臨床醫生對該疾病的認識不足，導致該疾病的誤診漏診率較高，延誤了患者的治療，從而導致晚期并發癥和

引言

變態反應性支氣管肺曲霉菌病（Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）目前并不是一種罕見病，但由于臨床醫生對該疾病的認識不足，導致該疾病的誤診漏診率較高，延誤了患者的治療，從而導致晚期并發癥和肺組織的不可逆損害。ABPA是機體對寄生于支氣管內的曲霉發生超敏反應的一種肺部疾病，主要表現為反復發作咳嗽咳痰、氣喘和肺部陰影，可伴有支氣管擴張及高密度粘液栓。現有的ABPA診斷標準將支氣管哮喘病史作為ABPA的主要診斷條件之一，但臨床實踐中我們會發現有些ABPA患者并沒有哮喘病史，而這類患者常被誤診。ABPA患者除了氣喘，常伴有反復咳嗽咳黏液膿痰、發熱、肺部陰影等其他表現，常被誤診為支氣管擴張、肺結核、肺癌等疾病，導致漏診、誤診以及進行性肺損害。針對這一類臨床特點的患者，即使沒有哮喘病史，也應考慮ABPA的可能。我們分享這例因無哮喘病史而首診被懷疑腫瘤的患者，希望通過此病例，使臨床醫生盡量避免此類ABPA患者的漏診誤診。

患者無誘因反復咳嗽、咳膿痰，首診考慮為肺惡性腫瘤，但肺部陰影多次活檢未見惡性依據……出院后又因受涼住院，還是慢性炎癥？

本例患者是一位51歲的男性電工，曾從事皮具制造、服裝銷售等行業，主訴「反復咳嗽、咳痰3月，加重十余天」于2021年2月4日到我院就診。2021年1月患者無明顯誘因下出現反復咳嗽、咳黃膿痰，略成膠凍狀，無發熱、胸痛、氣促、咯血，無心悸、水腫等不適。就診當地醫院，查血常規無殊，胸部CT示：左肺下葉支氣管閉塞，左肺不張，考慮左肺下葉Ca可能大；縱隔、左肺門腫大淋巴結。期間曾口服抗生素治療（具體不詳），效果不佳。2021-02-04患者就診我院胸外科門診，查WBC：6.18×10^9/L，N:72.5%，EOS：5.0%，NSE↑ 17.3ng/mL，CEA↑ 6.4ng/mL，CA199、CA125、Cyfra211、SCC均正常，CRP 9.4mg/L，PET-CT（圖1）示：左肺下葉MT，最大SUV值6.3，伴肺不張和炎癥、左側肺門淋巴結轉移待排，兩肺炎癥，縱隔淋巴結炎可能。

患者最初就診于我院胸外科，胸外科結合腫瘤標志物升高、影像學特點等多方面因素，考慮腫瘤可能大，建議我科完善術前評估及氣管鏡檢查以明確管腔累及情況。因此，患者2021年2月4日收治我科時首診考慮為肺惡性腫瘤不能排除，于2021年2月5日行外周超聲支氣管鏡肺活檢（圖2）：鏡下見左下葉前基底段見大量痰液，予以吸凈，外周超聲于左下葉前基底段探及低回聲（病灶中央型）并行TBLB及刷檢。現場快速病理評價多次未見惡性證據，考慮炎癥病變不除外，遂于左下葉內基底段行肺泡灌洗并送細菌、真菌及結核涂片和培養。病理（圖3）示：（左下前基底段）支氣管肺組織，局灶區間質內見少量核大深染細胞，另見成片退變壞死組織，免疫組化結果示核大深染細胞為塌陷的肺泡上皮輕度增生，現有活檢組織腫瘤性證據不足，考慮炎癥性病變，特殊染色未查見陽性菌。培養結果未見曲霉、結核等提示。

左下葉前基底段見大量痰液，予以吸凈，外周超聲于左下葉前基底段探及低回聲并行TBLB及刷檢，于左下葉內基底段行肺泡灌洗并送細菌、真菌及結核涂片和培養。

（左下前基底段）支氣管肺組織，局灶區間質內見少量核大深染細胞，另見成片退變壞死組織，免疫組化結果示核大深染細胞為塌陷的肺泡上皮輕度增生。

團隊認真審閱了該患者的影像學資料，見粘液栓樣病變，并結合氣管鏡過程中發現大量膿痰，以及結合病理結果后，我們考慮患者為炎癥性病變，與胸外科首診醫師反饋后叫停手術安排。

但與此同時，患者出現CEA升高，PET/CT左下葉前基底段外周病灶代謝明顯升高，氣管鏡檢查可能存在漏診可能，遂于2021年2月7日行經皮CT引導下左下肺前基底段高代謝病灶處穿刺活檢。病理回報（圖4）示：（左肺下葉）肺泡腔內多量組織細胞，胞漿豐富有吞噬，總體印象為炎癥性病變伴炎性滲出壞死。經兩次肺組織活檢，診斷考慮肺部感染可能性大，因培養未見特殊提示，炎癥指標輕微升高，予左氧氟沙星經驗性抗感染、氨溴索化痰治療。

（左肺下葉）肺泡腔內多量組織細胞，胞漿豐富有吞噬，總體印象為炎癥性病變伴炎性滲出壞死。

2021年2月18日復查，炎癥指標較前下降，咳嗽、咳痰較前減輕，復查胸部CT（圖5）：左肺下葉病變較前好轉，左肺門及縱隔淋巴結腫大，較前相仿。患者未訴不適，予出院。患者出院后繼續口服左氧氟沙星片抗感染1周。

3月中旬，患者一次受涼后再次發生咳嗽、偶咳少許黃褐色膠凍樣痰，伴左胸部不適。4月1日復查CT（圖6）：左下肺后基底段支氣管閉塞伴肺不張，左肺下葉炎癥，左肺門及縱隔淋巴結腫大，較前相仿，兩肺小結節（部分GGO），兩肺少許慢性炎癥，輕度肺氣腫。為進一步治療收住我科。

剛擺脫惡性腫瘤的經驗性診斷，抗感染治療后癥狀一過性好轉就能判定為炎癥性病變？……進一步檢查中發現的新問題提示何在？

追查患者既往史、個人史、家族史：過敏性鼻炎病史30年，間斷鼻炎康片口服；吸煙30年，1-2包/天，已戒煙2月；工作中有粉塵接觸史，否認毒物、放射性物質、發霉物品接觸史。家族史無特殊。

體格檢查：T：36.6℃，P：88次/分，R：18次/分，BP：118/72mmHg，SpO2：98%（吸空氣），呼吸平穩，口唇無紫紺，雙肺叩診清音，左下肺可聞及濕羅音，未聞及干啰音、哮鳴音，心律齊，雙下肢無水腫。

其他輔助檢查：肝腎功能、電解質、出凝血、自身抗體、甲功、隱球菌抗原、T-SPOT、G試驗、支原體/衣原體抗體、呼吸道病毒九聯檢均無異常。心電圖：竇性心律，正常心電圖。

我們總結該患者的特點：長期吸煙的中年男性，出現反復咳嗽、咳痰，腫瘤標志物升高。總結到這里時，最容易想到的診斷就是肺部惡性腫瘤，但患者兩次肺活檢病理均未找到惡性腫瘤依據，結合患者炎癥指標偏高、支氣管鏡吸出大量黃膿痰，考慮為肺部感染不能除外，給予抗感染治療后癥狀一過性好轉，以上病史均提示肺部炎癥性病變可能。患者既往雖無哮喘、COPD病史，但長期慢性鼻炎病史、血嗜酸性粒細胞升高，提示可能存在慢性氣道過敏性炎癥嗎？這也是此階段值得我們思考的問題。

首先分析，咳嗽咳痰伴肺部陰影的鑒別診斷可分為感染性疾病和非感染性疾病。對該案例的感染性疾病可鑒別三種：

結核：結核是引起患者長期咳嗽、咯血的常見病因，該患者無相關接觸史，查T-SPOT陰性，TBLB刷檢抗酸染色陰性，同時肺泡灌洗液培養無陽性提示，肺部影像非結核常見的浸潤灶、結核球、厚壁空洞等表現，考慮結核感染可能性不大。

肺真菌病：宿主常處于免疫抑制狀態，影像學可表現為雙肺彌漫磨玻璃影、結節、空洞、實變、小葉間隔增厚，可伴有反暈征。該患者無相關宿主因素，但支氣管鏡病理提示肺部感染，必要時需進一步完善病原學檢查明確。

吸入性肺炎：臨床常發生于腦血管意外后、吞咽障礙、食管功能不全等患者，容易導致胃內反流物反復誤吸及肺部感染。該患者吞咽功能正常，既往無嗆咳史，支氣管鏡下未見食物殘渣，考慮吸入性肺炎可能性小。

非感染性疾病可鑒別三種：

肺惡性腫瘤：影像上可表現為單發腫塊、縱膈腫物、粟粒樣彌漫分布結節、厚壁空洞等，可伴有惡性征象。該例患者兩次支氣管鏡肺活檢病理未見惡性依據，考慮肺惡性腫瘤可能性小，需病理明確診斷。

機化性肺炎：以咳嗽、活動后呼吸困難為主，活動后低氧血癥是常見特點，影像多表現為雙肺多發斑片狀陰影或彌漫性間質浸潤影，但本例患者無活動后氣促及低氧血癥，活檢病理未見明確肉芽腫性病變，機化性肺炎診斷可能性小。

變態反應性支氣管肺曲霉病：常表現為反復發熱、咳嗽、咳痰，影像上可見游走的肺部陰影、支氣管擴張以及粘液栓形成，同時伴有嗜酸性粒細胞、總IgE、曲霉特異性IgE升高。本例患者病程中有黃色膠凍樣痰，既往過敏性鼻炎病史，支氣管鏡下可見左下肺大量黃膿痰，吸出痰液后原病灶處可見支氣管擴張及粘液栓，回顧患者PET-CT可見指套征，需進一步明確ABPA相關檢查明確診斷。

考慮患者有反復咳嗽、偶有膠凍樣痰，支氣管鏡吸出大量黃膿痰，FeNO明顯升高，均提示伴有粘液滯留的氣道炎癥性疾病。因此，患者入院后，我們進一步完善實驗室檢查：

EOS：0.55X10^9/L，免疫球蛋白E：4988IU/mL。患者嗜酸性粒細胞、IgE升高，考慮氣道炎癥性疾病、變態反應性疾病可能性很大。進一步完善特異性IgE濃度：煙曲霉 15.30KUA/L，鏈格孢 1.34KUA/L，屋塵混合 1.29，霉菌混合3.82，動物皮屑混合 0.67；肺功能（圖7）：肺通氣功能基本正常，一氧化碳彌散量基本正常，支氣管舒張試驗陰性，FeNO 162ppb。患者總IgE、曲霉特異性IgE、FeNO均升高，根據我國變應性支氣管肺霉菌病專家共識的ABPA診斷標準，可以診斷為變態反應性支氣管肺曲霉病。

提示肺通氣功能基本正常，一氧化碳彌散量基本正常，支氣管舒張試驗陰性，FeNO明顯升高。

為了進一步了解管腔病變及氣管鏡下吸痰，遂于2021-04-06再次行支氣管鏡檢查（圖8）：左主支氣管、左上肺舌葉見較多黃色膿性分泌物，給予吸除,左肺下葉支氣管見大量黃色膿性分泌物堵塞管腔，吸除后見管腔粘膜充血腫脹，未見新生物。氣管鏡吸痰并送痰培養示：黃曲霉:1+、草綠色鏈球菌:1+、奈瑟菌:1+、絲狀真菌:1+。

左主支氣管、左上肺舌葉見較多黃色膿性分泌物，給予吸除,左肺下葉支氣管見大量黃色膿性分泌物堵塞管腔，吸除后見管腔粘膜充血腫脹，未見新生物。

至此，對該患者進行總結性梳理：反復咳嗽，病程中咳出黃褐色膠凍樣痰，總IgE、曲霉特異性IgE、EOS均升高，FeNO值明顯升高，同時結合影像學特點（支氣管擴張、指套征）以及痰培養結果（黃曲霉陽性），最終明確診斷為變態反應性支氣管肺曲霉病。治療上給予醋酸潑尼松片30mg qd抗炎，伊曲康唑0.2g bid抗真菌，抗感染及對癥治療。2021-04-27患者再次入院復查：EOS 0.3X10^9/L，免疫球蛋白E：3686IU/ml，CRP正常。胸部HRCT（圖9）：左下肺少許炎性改變，較04-01明顯吸收，左肺小結節及小GGO，兩肺少許慢性炎癥，輕度肺氣腫。患者自訴咳嗽、咳痰較前明顯減輕，評估病情較前好轉，予激素減量至25mg qd，繼續伊曲康唑0.2g bid抗真菌治療，定期復診。

ABPA患者易漏診六大原因值得思考……激素治療是ABPA治療中的基石，針對急性期、加重期或糖皮質激素依賴的患者治療如何考慮？

變態反應性支氣管肺曲霉菌病（簡稱ABPA）主要發生于哮喘及肺囊性纖維化患者，以機體對寄生于支氣管內的煙曲霉發生變態反應為主要特點，引起反復發作的支氣管哮喘和一過性的肺部陰影，可伴有支氣管擴張及高密度粘液栓。大多數ABPA起病于兒童，但是由于臨床醫生對其認識不足，常被漏診誤診，隱襲進展到晚期，多數患者在30-50歲時才確診。ABPA嚴重者肺組織破壞明顯，晚期出現呼吸衰竭，如能早期診斷并給予恰當治療，可以得到較好控制，避免進行性肺損害。

目前通用的Patterson等的ABPA的診斷標準：其主要診斷標準：(1)支氣管哮喘病史；(2)胸部X線檢查顯示肺浸潤；(3)煙曲霉變應原速發型皮膚試驗陽性；(4)外周血嗜酸性粒細胞增多；(5)血清IgG沉淀抗體陽性；(6)血清總IgE水平升高（＞1000IU/ml)；(7)中心性支氣管擴張；(8)血清煙曲霉特異性IgE和IgG增高。次要診斷標準：（1）痰培養煙曲霉菌陽性；（2）咳棕色黏液痰；（3）煙曲霉菌變應原遲發型皮膚試驗陽性。符合6—8條主要診斷標準，即可確診。雖然絕大部分ABPA患者合并哮喘，但仍有少部分無哮喘的ABPA患者。在變應性支氣管肺曲霉病診治中國專家共識中，診斷ABPA須具備第1項、第2項和第3項中的至少2條，包括①相關疾病：（1）哮喘（2）其他：支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化等；②必需條件：（1）煙曲霉特異性IgE水平升高，或煙曲霉皮試速發反應陽性（2）血清總IgE水平升高（>1000U/ml）；③其他條件：（1）血嗜酸性粒細胞計數>0.5×10^9個/L（2）影像學與ABPA一致的肺部陰影（3）血清煙曲霉特異IgG抗體或沉淀素陽性。可見哮喘病史并不是診斷ABPA的必要條件。一項含有在530名受試者的臨床研究比較了是否合并哮喘的ABPA患者的臨床資料，發現ABPA無哮喘可能是ABPA的一個獨特的亞型，具有更好的肺功能和更少的惡化。

ABPA的治療目的是控制患者的急性發作、抑制機體對曲霉特異性抗原的變態反應，最終保護氣道及肺組織的正常結構，防止支氣管擴張的發生。激素治療是ABPA治療中的基石，針對急性期、加重期或糖皮質激素依賴的患者，可以根據癥狀、炎癥程度給予潑尼松0.5-1mg/kg/d，共6-8周，再根據癥狀改變、EOS計數、IgE水平、肺功能、影像學變化緩慢調節劑量。除了激素以外，抗真菌藥物的應用能減少支氣管真菌定植、降低血清IgE水平、提高激素治療的整體療效，通常給予伊曲康唑200mg bid，若出現不能耐受或效果不佳，可更改為泊沙康唑或伏立康唑治療。對于哮喘癥狀控制不佳的ABPA患者可加用抗IgE靶向生物制劑。在一部分ABPA患者中同時合并哮喘、支擴或慢阻肺等慢性氣道疾病，適當加用支氣管擴張劑，合理、適時地應用祛痰藥物、體位引流、支氣管鏡下吸痰等方法，能及時改善氣道痙攣和痰液引流。

對該案例我們的經驗和總結如下：

ABPA目前并不是一種罕見病，但由于臨床醫生對該疾病的認識不足，導致該疾病的誤診漏診率較高，延誤了患者的治療，從而導致晚期并發癥和肺組織的不可逆損害。其漏診的原因主要為：ABPA患者癥狀與體征無特異性、誘因的多樣性、早期不典型的影像學改變、篩查指標使用的限制及誤區、腫瘤標志物的干擾及混合類型的曲霉菌病的存在。

本例患者長期咳嗽、咳膠凍樣痰，支氣管鏡吸出大量膿痰，病理提示肺部感染，予以吸痰、抗感染治療后癥狀仍反復，結合患者既往過敏性鼻炎病史，應考慮到ABPA可能。臨床上我們對肺部陰影伴腫瘤標志物升高的患者，容易將鑒別診斷思路固化、局限化。其次，ABPA患者除了氣喘，常伴有反復咳嗽咳黏液膿痰、發熱、肺部陰影等其他表現，常被誤診為支氣管擴張、肺結核、肺癌等疾病，臨床上往往疏忽血清總IgE及過敏原檢測，而且該類患者大多肺功能正常，從而導致漏診、誤診，以至發展成進行性肺損害，所以針對這一類臨床特點的患者，即使沒有支氣管哮喘病史，也應考慮ABPA的可能。

從目前的診斷標準來看，ABPA的影像學對其診斷也意義重大，其特異性的影像學改變為粘液栓、中心性支氣管擴張、指套征、雙軌征、牙膏征和戒指征。而一些非特異性的影像學改變也需要引起重視，如游走的肺浸潤影、肺實變、肺不張、肺門旁陰影、結節性壞死、粟粒性磨玻璃樣結節、肺大泡等。由于擴張的支氣管內充滿黏液，故CT的表現也多種多樣，臨床上曾發現數例中心性支氣管擴張在CT上表現為肺門旁陰影，被誤診為中央型肺癌。因此臨床醫生應熟悉掌握ABPA不典型影像學改變，避免漏診和誤診。

臨床上也有一部分ABPA患者在疾病初期表現為哮喘，當哮喘經過正規治療但療效不佳時，應當重新梳理病史特點、分析胸部影像動態改變、查找潛在病因或合并癥。ABPA常常是臨床上哮喘難以控制的因素之一，在難治性哮喘患者中ABPA占比7-14%，反之ABPA急性發作時也常出現難以控制的哮喘癥狀。有研究表明，重癥哮喘與真菌感染存在著密切的關系。另一方面，當ABPA患者經過激素及抗真菌治療效果不佳時，也應當考慮ABPA患者通常合并肺結構性破壞，可能合并特殊病原菌感染，或者患者未脫離致敏環境，導致常規治療效果無法達到預期。

我科雖然診治了大量的ABPA患者，亦曾多次診斷無哮喘病史的ABPA患者，但該患者首次就診時并未考慮ABPA，主要原因還是在長期反復臨床過程中形成思維固化，未能及時打破以PET/CT為主的影像學診斷和胸外科同行專家的診斷，同時也未及時完善FeNO及血清總IgE等檢查。氣管鏡檢查過程中及檢查后雖然已經考慮非腫瘤性病變，但該患者抗感染治療后癥狀及影像學檢查明顯好轉，亦未深入討論具體病因。直到患者第二次就診我院時才回過頭來發現ABPA診斷的多條線索，整個診治過程中給我們年輕醫生留下了較為深刻的經驗教訓。

綜上所述，雖然臨床上存在較多ABPA患者因為臨床表現、影像學無特異性，導致誤診漏診，得不到及時有效治療，出現肺組織不可逆的損害。但是結合患者臨床特點，只要完善相關檢查，例如影像學檢查、血EOS、總IgE、血清煙曲霉特異性IgE、支氣管鏡檢查等，是不難診斷的。對于ABPA患者而言，早期診斷、早期治療，預防發展為不可逆的肺部結構破壞、中心支擴的出現，可以大大改善預后。

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專家介紹

金美玲

復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重癥醫學科主任醫師，博士生導師，氣道疾病中心主任，肺功能室主任；中國醫師協會變態反應分會副會長、中國罕見病聯盟呼吸病學分會副主委、上海醫師協會變態反應分會副會長、上海醫學會呼吸分會哮喘學組副組長、上海醫師協會整合醫學分會副會長、中國醫藥教育協會慢性氣道疾病專委會常委。對哮喘、慢阻肺、淋巴管肌瘤病等疾病有深入的研究。

劉子龍

復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重癥醫學科主治醫師，醫學博士。中國醫藥教育協會呼吸病康復專業委員會委員兼副秘書長。以第一作者發表SCI論文7篇，主持國家自然科學基金1項。

楊麗香

江蘇省丹陽市第三人民醫院呼吸內科主治醫師，擅長呼吸內科常見疾病的診斷及治療。

宋伊君

復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重醫學科住院醫師PCCM一年級學員。

本文完

采寫編輯：冬雪凝

頭條排版：劉旋