2018年9月，英國BBC揭開了一樁埋藏數十年的驚天丑聞：上世紀70年代-80年代，有近5000名血友病或其他患者，在接受英國公立醫療系統（NHS）的血液治療后，感染了艾滋病和丙肝，其中近3000人因此死亡。NHS的這批血漿產品包含了凝血八

2018年9月，英國BBC揭開了一樁埋藏數十年的驚天丑聞：上世紀70年代-80年代，有近5000名血友病或其他患者，在接受英國公立醫療系統（NHS）的血液治療后，感染了艾滋病和丙肝，其中近3000人因此死亡。

NHS的這批血漿產品包含了凝血八因子，進口自美國，血漿來自美國４萬多名獻血者，其中不乏吸毒罪犯及攜帶有血液病毒的患者。

無數的無辜生命換來的，是產業升級：八因子生產商不得不將人血漿來源轉換為DNA重組來源。

血友病是人類最早發現的罕見病之一，人類已經與之斗爭了近兩個世紀。有預測稱，2020年，全球人類凝血八因子市場規模為84億美元，且以3.0%的復合年增長率增長，預計到 2027年將達到100億美元。

這種藥物生產難度大、供應不足、價格昂貴。到了21世紀，更先進的血友病基因療法臨床試驗正在推進中。

得一斑窺全豹，血友病藥物開發史，也是罕見病藥物產業從無到有、從小到大的歷史。

01 英國皇室病

血友病曾被稱為“皇室病”，最早出現在英國皇室維多利亞女皇家族。

維多利亞子孫眾多，與歐洲皇室聯姻頻繁，因此血友病基因傳遍歐洲皇族。當時的德國國王、法國國王、俄國國王等都與英國皇室進行過通婚，導致整個歐洲皇室成員身上或多或少出現了“bug”。

血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血液性疾病，患者通常為男性。在醫學蠻荒年代，血友病被視為“洪水猛獸”，因為稍有磕碰，身體就會受傷出血，而且很難停下來。

發展到最后，患者身體內部也會“自發性”出血，嚴重時可能會危及生命。

在那個時代，即便是皇室，面對血友病也只有認命的份兒。

直到20世紀早期，美國醫生凱斯·布林霍斯證實了多數血友病的致病原因：缺乏凝血因子VIII，即俗稱的八因子；不久，美國的生物化學家愛德溫·康恩發明了分離血漿成分的方法，成功從血液中提取到了凝血八因子。

凝血八因子是人類第一個攻克的罕見病成果。提取凝血因子最初需要人的血漿。二戰時期，戰場需求促進了全球血漿、血制品產業的興盛。

1931年成立的美國制藥企業百特（Baxter）順勢改行，由最初生產靜脈注射溶液轉身做起了集采存儲血液的專用容器，并順道生產血制品。上世紀60年代前后，百特開始生產八因子。

彼時，美國血制品行業早期亂象叢生，經常出現“血污染”丑聞，有不少患有血友病患者在使用血制品后感染了HIV或丙肝病毒。

據當時的調查記錄，血液污染的根源在于醫療工作人員、醫藥公司以及政府監督部門的相互勾結和依附。事實上，當時病毒滅活的不完善也是根本因素。

血友病患病群體并不算多，但政府和社會的背叛，讓他們空前團結。他們強烈譴責該事件中的相關利益方，呼吁更安全有效的血友病治療方法。

直到1983年《孤兒藥法案》推出，醫藥企業才完成了質變的飛躍。

02 小病種，大產業

鑒于血液污染丑聞爆發，包括百特公司在內的入局者不得不考慮尋找新的增量。

1992年，百特研發的重組八因子產品上市，這是一種人工合成的八因子產品，不以血液為原料，徹底規避了血源污染的問題。

此后，各種類型的重組凝血因子產品紛紛登場。拜耳、輝瑞、諾和諾德也都加入到了同一賽道。賽諾菲也通過于2018年收購專攻血液罕見病治療的Bioverativ加入進來，而Bioverativ于2016年剝離自渤健（Biogen）。

2014年，在全球醫療醫藥競爭加劇的情況下，百特將自身的血制品業務剝離出來成為新公司百深（Baxalta）。2015年，獨立后的百深重組八因子產品銷售額達23.34億美元，市占率達31.23%。

同布局在罕見病領域的夏爾公司（Shire），看到了百深在血友病領域的優勢。彼時，夏爾已在免疫系統疾病、遺傳疾病、神經系統疾病、胃腸道與內科疾病及腫瘤疾病有所布局，這些也都是靠多年來不斷“買買買”成型的。夏爾的打算是，如果能在血液疾病領域插上自家旗幟，將有利于罕見病領域的拓深。

眾所周知，罕見病市場的吸引力并不在于其市場廣闊，而在于其增速遠快于整體醫療市場。2016年1月，夏爾以320億美元的價格正式達成了對百深的收購。高額的收購價格，使夏爾欠了一屁股債。

夏爾的窘境，被同樣看上罕見病市場的武田看到。2019年1月，武田以640億美元的價格將夏爾收入囊中，并借此一腳踏入全球十大制藥公司之列。

時至今日，罕見病藥物領域還在不斷發生并購。2021年9月30日，默沙東以115億美元收購 Acceleron制藥，后者的主要候選藥物是處于3期臨床試驗 Sotatercept，這是針對進行性的、危及生命的肺動脈高壓的藥物。

2021年7月6日，阿斯利康（AZ）擬以390億美元收購Alexion公司獲歐盟委員會許可。Alexion是罕見病創新藥開發公司，其主要產品用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、非典型溶血性尿毒綜合征、全身型重癥肌無力和視神經脊髓炎譜系障礙。

03 產業繁榮的背后

如今，盡管還有人血漿來源的八因子在用，但DNA技術開發的重組人凝血八因子才是血友病患者主要的救命依賴。在美國，大約75%的血友病患者使用重組八因子產品，美國人的消耗量也占據了全球市場的46%。

目前，美國的八因子產量占據全球的58%。歐洲為第二市場，其銷售和生產占比分別為36%和28%。亞洲市場的這兩個數據分別為11%和10%。

如今的八因子產業，被百特、拜耳、杰特貝林（CSL Behring）、輝瑞和基立福（Grifols）巨頭壟斷性占據。

罕見病藥物研發最大問題是發病群體較小，很難進行透徹的病理研究，因而也就很難研發出對癥的藥品。作為不那么“罕見”的罕見病，血友病發病率也不超過萬分之一。

罕見病藥物的臨床試驗成本居高不下，要知道，每個成功上市的新藥僅臨床試驗一項就耗費約9300萬美元。

此外，罕見病的數據分享、每年疾病發作頻率、治療過程的長度以及患者流動性等都是臨床試驗難題。

藥企首先尋求政策助力。在重組凝血因子產品的研發過程中，《孤兒藥法案》也在不斷修正。自頒布以來，FDA對《孤兒藥法案》進行了近４次完善，還通過其它多種舉措來進一步刺激藥企研發孤兒藥的熱情。尤其在2017年，FDA發布了“孤兒藥現代化計劃”，要求在90天內處理超期孤兒藥資格申請。

審批時間縮短，也就意味著上市時間有望加快。這對于時間就是金錢的制藥企業來說，是創造收入的好機會。

除了《孤兒藥法案》，美國還從提供罕見病藥物的研究建議、稅收抵免、費用減免和市場獨占期保護等方面激勵企業研發積極性。

政策端扶持基調定下，自1983年以來，FDA授予的孤兒藥資格數量和批準的孤兒藥適應癥逐年遞增。

有數據顯示，1983年到 2020 年，美國FDA 共批準了 800多個孤兒藥，平均每年批準 23 個。其中 2018 年批準數量高達 94 個，為歷年最高。而1973 年至 1983 年間，只有10種孤兒藥獲批上市。

數據來源：

https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-021-01901-6/figures/2

孤兒藥價格仍然高昂。2018 年，前100名孤兒藥的每名患者每年的中位費用為 超過10萬美元，這個數字是非孤兒藥中位價的7倍。史上最貴的療法是名為Zolgensma的脊髓性肌萎縮癥基因療法藥物，來自諾華制藥，于2019年獲批。

在這些孤兒藥中，腫瘤治療藥物是研發的主要方向，占據了上市藥物種類的三分之一，接下來的研發領域集中在消化系統（或新陳代謝）、神經系統、血液及造血系統。

然而，已知7000多種罕見病中，僅不到5%獲得了有效的療法。在中國第一批罕見病目錄的121種疾病中，只有60%有藥可醫。不過鑒于罕見病多為致病機理較為清晰的病種，因此攻克難度較小。

《孤兒藥法案》所引發的罕見病藥物的研發熱情，自然也令其他國家紛紛效仿。其中日本、澳大利亞、歐盟分別于1993年、1997年和1999年頒布了類似法案。

政策利好，利益在前，市場藍海，這讓不少企業投身于罕見病研究，向FDA進行孤兒藥資格申請在全球也逐漸成風。

還以血友病為例。近來，各種長效凝血因子產品和非因子類產品相繼問世，部分產品已經在中國上市。如2021年4月，賽諾菲注射用重組人凝血因子產品獲國家藥監局批準，這也是國內首個長效重組凝血九因子新藥。

如今，全球性的生物技術公司BioMarin已經在開發治療血友病的創新療法，今年5月公布了一份長達5年的臨床數據稱，其藥物valrox單次輸注后5年，年均出血率減少95%。這是一種基于腺相關病毒的基因療法，用于A型血友病的治療，也是全球第一款進入監管審查的血友病基因療法。

直到2021年，中國才出現第一款國產重組凝血八因子產品，那么我們的罕見病產業如何前行，或許能夠從美國血友病產業發展中找到思路。

參考文獻（滑動閱覽）

1.https://www.wboc.com/story/44526058/global-human-coagulation-factor-viii-market-size-share-growth-covid-19-impact-opportunity-market-expected-to-reach-worth-usd-10040-million-forecast

2.https://www.fda.gov/news-events/fda-voices/rare-disease-day-2020-fda-continues-important-work-treatments-rare-diseases

3. http://www.199it.com/archives/1245499.html

4. 王敏等，美國孤兒藥資格認定及批準上市情況分析，中國藥事，2021

5. 俞穎慧等，2020年美國FDA批準創新藥分析，中國藥事，2021

6. 楊景舒等，1983—2019年美國孤兒藥激勵政策評價，中國新藥雜志，2021

7. 《近百年來人類怎樣改變了血友病的治療？》，藥明康德

距離國家首批罕見病目錄落地已過3年，中國罕見病領域的臨床診治、藥物進展、政策支持進展如何？

即日起，健識局攜手蔻德罕見病中心，從政策、產業、科研、臨床、社會、患者組織六大方向，發布《國家首批罕見病目錄影響力評估（2018-2021）》。

本文是臨床篇的第1篇。

更多精彩，請持續關注專題#罕見病目錄

共畫罕見病最大同心圓

1. 真愛永不罕見

2. 基層！罕見病防治的第一道關

3.在中國，2000萬群體想求個確診，竟然全靠醫生個人興趣

4.一名上海醫生的17年

文 | 煙酰胺

運營 | 廿十三

每天兩篇深度稿件，解碼醫藥健康

#血友病##罕見病#