白介素11多少錢一只（基因療法熱度持續攀升）

（報告出品方/作者：民生證券周超澤許睿）1諾思蘭德：基因治療與重組蛋白雙平臺支撐豐富管線1.1基因治療與重組蛋白雙平臺同步發展，在研產品進展全球領先北京諾思蘭德成立于2004年6月，專業從事基因治療藥物、重組蛋白質類藥物和眼科用藥物研發、生

（報告出品方/作者：民生證券 周超澤 許睿）

1 諾思蘭德：基因治療與重組蛋白雙平臺支撐豐富管線

1.1 基因治療與重組蛋白雙平臺同步發展，在研產品進展全球領先

北京諾思蘭德成立于 2004 年 6 月，專業從事基因治療藥物、重組蛋白質類藥物和眼科用藥 物研發、生產及銷售。

2006 年公司重組蛋白藥物 NL002 啟動二期臨床，2009年公司首個基因治療藥物NL003獲得 FDA Ⅰ/Ⅱ期臨床批件，2012年NL002 收到國內三期臨床批件，且當年公司與韓國知名藥企 Huons 合資組建北京匯恩蘭德，生產高品質的眼科藥品；

2017年 NL003 獲批國內三期臨床，同年公司首個產品酒石酸溴莫尼定滴眼液正式上市銷售；

2020年5月公司正式進入新三板精選層，2021年11月正式轉至北交所上市。

公司當前營收主要由滴眼液產品貢獻，擁有兩條滴眼液產品線，三款已上市滴眼液：

酒石酸溴莫尼定滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液和鹽酸奧洛他定滴眼液。

在研平臺及產品方面，公司目前擁有基因治療及重組蛋白兩大優勢研發平臺，研發管線包括 7 個基因治療藥物以及 6 個重組蛋白質類藥物，主要覆蓋下肢缺血性疾病、急性心肌梗死所致缺血再灌注損傷、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征、化療導致血小板減少癥、甲型血友病、干眼癥等多個治療領域。

公司多款藥物研發進展均處在全球前列，其中基因治療藥物 NL003、重組蛋白藥物 NL002 均處于臨床 III 期，預計 2022 年提交 NDA，重組人胸腺素 β4(NL005)處于Ⅱ期臨床，預計 2025 年提交 NDA，另外公司還有多個眼科藥物如地夸磷索鈉滴眼液、利他司特滴眼液等在陸續開發過程中。

1.2 眼藥水為主要收入來源，管理層生物藥研發經驗豐富

諾思蘭德作為一家創新型公司，核心在研產品均暫未上市，只有眼藥水上市銷售，近年來處于虧損狀態。

從收入情況來看，2021 年前三季度收入 3536 萬元，2021H1 藥品銷售 2197 萬，代加工費用 85 萬。

公司與歐康維視和青松醫藥集團開展合作，分別簽訂滴眼液產品銷售總代理合同，藥品銷售量增加，藥品銷售收入較去年同期增長明顯。

公司管理層有豐富的藥物研發經驗，許松山先生是公司創始人和董事長，負責公司實際管理 運營；聶李亞博士全面負責公司研發和管理工作，也是公司多個核心在研項目的領頭人；韓成全博士主要負責公司臨床醫學事務。

公司其它創始人及核心管理人員多為碩士，在生物藥物的研發、生產、申報等各個方面擁有豐富的經驗。

公司實控人許松山個人持股16.99%，同其兄弟許日山共同直接持股30.75%（為一致行動人），創始人團隊持股比例較高。

公司下屬子公司為北京諾思蘭德醫藥，無實際經營業務；孫公司為與韓國 HUONS 共同成立的北京匯恩蘭德，主要負責滴眼液等藥品生產和銷售，公司穿透持股匯恩蘭德 43.2%的股份。

2 基因療法熱度持續攀升，公司裸質粒藥物 NL003 劍指百億市場

2.1 基因療法熱度攀升，公司裸質粒產品儲備豐富

基因療法是將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償基因缺陷或基因異常導致的疾病。

基因治療本質是在基因層面發揮作用，被譽為分子水平的手術，其可以克服傳統小分子藥物在蛋白質水平發揮作用的不足，對于治療致病基因清晰而蛋白質水平難以成藥的靶點或疾病具有獨特優勢，在癌癥、遺傳病、罕見病以及其他嚴重或難治性疾病的治療方面開拓了全新領域。

基因治療的概念存在狹義和廣義，狹義上是指采用具有正常功能的基因置換或增補患者體內具有缺陷的基因，實現疾病治療的目的；

廣義上來說，是指將某些遺傳物質轉移至患者體內，使其在體內表達，達到疾病治療的目的。

基因治療按治療途徑可以分為 DNA 治療以及 RNA 治療，DNA 治療又分為離體和體內兩種 途徑，離體途徑是指在體外對人體細胞進行基因修飾，插入或刪除特定基因，經過體外細胞擴增后回輸進人體以治療疾病，如 CAR-T 療法。

體內途徑是將外源基因通過病毒載體或其他方式直接導入體內細胞來治療疾病，根據導入載體的不同可分為裸質粒基因治療和病毒載體基因治療。

RNA 療法按照結構不同可以分為 siRNA（小干擾核酸）和 ASO（反義寡核苷酸），siRNA 雙鏈寡核苷酸分子，而 ASO 是單鏈寡核苷酸。

裸質粒藥物安全性好，大規模生產方便。

裸質粒基因治療是基因治療的一種，以裸質粒作為目的基因載體開發藥物，通過裸質粒載體將外源基因導入靶細胞，胞內表達患者自身缺失基因并產生相應蛋白來治療疾病。

同病毒載體相比，裸質粒載體免疫原性和毒性更低，不存在基因整合風險，給藥途徑方便，可直接注射給藥，生產、運輸過程便捷，有利于進行大規模生產。

裸質粒基因治療藥物大都處于臨床早期，目前針對肝細胞生長因子裸質粒基因治療藥物研究 數量最多，進展較快，2019年全球首個重組人肝細胞生長因子裸質粒（Collategene）獲得日本PMDA 有條件批準，用于標準藥物治療不足且難以進行血運重建的慢性動脈閉塞的潰瘍治療。

公司裸質粒研發平臺上現有 3 個臨床在研品種，分別針對重組人肝細胞生長因子、重組人甲狀腺旁素、重組人胰高血糖樣肽-1，其中重組肝細胞生長因子裸質粒 NL003 處在臨床 3 期，進展速度位于全球前列，主要用于治療嚴重下肢缺血性疾病（CLI），主要包括缺血性潰瘍、靜息痛、間接性跛行等。

近些年以 CRISPR/Cas9 為首的第三代編輯技術蓬勃發展，基因編輯技術的革新為人體細胞層面實現基因編輯奠定了基礎，此外基因遞送系統研究近年來也取得重大進展，如腺病毒、逆轉錄病毒、AAV、慢病毒、質粒載體等，基因治療開始邁入技術成果轉化的發展階段。

2012年，歐洲首個載體類基因治療藥物 Glybera 獲得批準，成為基因治療領域的里程碑，此后多種基因治療方案和藥物在全球接連獲批。

根據弗若斯特沙利文的報告，截至2020年 6 月歐美已批準 14 個基因治療藥物，2016年至 2020年，全球 CGT 市場從 0.5 億美元增長到 20.8 億美元，復合年增長率為153%。

預測未來 CGT 市場規模仍保持快速增長趨勢，預計2025年全球整體市場規模為305.4億 美元，2020到2025年（估計）全球 CGT 市場復合年增長率為71%。

2.2 NL003 臨床療效優異，進軍下肢缺血百億市場

下肢缺血性疾病（PAD）是由各種原因導致下肢動脈狹窄或閉塞、血流灌注不足，下肢出現 間歇性跛行、靜息痛、潰瘍和壞疽等缺血表現。

嚴重下肢缺血（CLI）是外周動脈疾病進展最為嚴重的階段，下肢動脈阻塞限制血液流動，甚至需要進行下肢截肢。

下肢缺血性疾病現有臨床治療方法主要分為藥物治療、血管腔內介入治療、外科手術治療，目前臨床主要用鎮痛、擴血管、抗凝等對癥和控制風險的藥物治療，無法根本解決血管狹窄的問題，對于進展至 CLI 的患者，血管腔內介入或外科手術進行血運重建是最佳治療方案，然而并不適用于所有 CLI 患者，有 10%-50%的 CLI 患者無法進行血運重建。

肝細胞生長因子有望從基因層面治療下肢缺血性疾病。

肝細胞生長因子（HGF）具有調節細胞生長、運動和形態發生等多種功能，可通過作用于血管內皮細胞、上皮細胞等多種細胞，在創傷愈合、血管發生、組織器官再生中發揮重要作用。

公司肝細胞生長因子裸質粒誘導血管生成更有效。

人類 HGF 蛋白有兩種亞型：HGF723 和 HGF728，相關研究表明兩種 HGF 亞型的共表達與單一 HGF 亞型相比，生物學功能更佳，能更有效地誘導血管生成和抗纖維化。

公司 NL003(pCK-HGF-X7)編碼人 HGF 基因組 cDNA 序列，能同時表達這兩種亞型，注射于缺血部位肌肉后，裸質粒會轉染入橫紋肌細胞，并利用細胞的蛋白合成系統合成和分泌HGF，促進血管內皮細胞增生及血管平滑肌遷移，促進新的側支血管生成，增加缺血部位血液供應以治療下肢動脈缺血性疾病。

NL003 國內處于臨床 3 期，有望 2022 年申請上市。

從 II 期臨床結果來看，NL003 對疼痛緩解效果顯著，高劑量給藥組潰瘍完全愈合率達到 66.67%，對嚴重下肢動脈缺血性疾病具有良好的治療效果，且安全性良好，未發生相關的嚴重不良反應。

在已公布的同類型在研藥品試驗結果中，該藥物首次達到靜息痛完全消失率及潰瘍完全愈合率兩個指標都具有良好的治療效果。NL003 目前在中國處于臨床 3 期，預計 2022 年能夠申報上市。

嚴重下肢缺血尚無有效治療藥物，市場潛力較大。

據弗若斯特沙利文數據，以 2017 年我國 PAD 患病人數已達 4711.3 萬，2017 年 5600 萬患病人群為假設前提（年增長率約為 11.1%），考慮到隨著我國人口老齡化加劇，PAD 患病風險持續增加，年增長率逐年提升，最終預計 2021 年 PAD 患病人群達到 8827 萬人，年增長率達到 13.6%。

CLI 是下肢 PAD 進展至最為嚴重的缺血階段，10%-20%的患者可發展為 CLI，我國 CLI 患病率尚無公開數據報道。據 SageGroup 分析，2017 年我國 4200-6000 萬 PAD 患者中，560-630 萬人患有 CLI。由此推測，2021 年我國 CLI 患者人數可達 883 萬人。

由于國內暫無針對 CLI 的有效治愈藥物，臨床應用藥物主要為控制疾病危險因素和疾病癥狀 的藥物，按照 CLI 就診患者中 30%不滿足血運重建的條件或未選擇血運重建，而選擇采用藥物保守治療，參考日本 Collategene?定價為 600360 日元/瓶，一個療程治療 2 次計算，治療費用約為 7.44 萬元，由此推測我國 CLI 藥物理論市場可達幾百億，潛力較大。

目前 Collategene?產品尚未在中國進行注冊申報，人福醫藥正在研發的重組質粒-肝細胞生長因子注射液為 NL003 的主要競 品，目前與 NL003 同處于 III 期臨床研究階段。

3 重組蛋白藥物剛需地位不改，公司多款產品處于臨床后期

重組蛋白藥物是指應用基因重組技術對目的蛋白基因進行優化獲得重組基因片段，并導入宿 主細胞表達特定的重組蛋白，彌補機體內相應功能蛋白的缺失來治療疾病。

重組蛋白藥物具有特異性強、毒性低、副作用小、生物功能明確等優點，對某些疾病具有不可替代的治療作用，如糖尿病患者不能正常分泌胰島素，必須外源補充重組胰島素達到降低血糖的效果。

重組蛋白藥物主要包含多肽類激素、細胞因子、造血印子、重組酶等多種類型，可用于多種疾病的治療。

3.1 NL005 治療急性心肌缺血再灌注損傷療效顯著，多個適應癥紛紛在研

急性心肌梗死（AMI）是由于冠狀動脈病變導致動脈供血急劇減少，心肌急性缺血導致部分 心肌急性壞死。

經皮冠狀動脈介入（PCI）是治療 AMI 的有效方法，可以極大提高患者生存率，然而缺血組織中負責清除自由基的抗氧化酶類合成發生障礙，恢復血液供應后，大量活性氧自由基攻擊抗氧化酶類合成障礙的組織細胞，加重組織損傷和炎癥反應，被稱為“急性心肌梗死缺血再 灌注損傷”（MIRI)，因此 PCI 成為 MIRI 發生的重要誘因。

胸腺素 β4（Tβ4）作為人體內主要的肌動蛋白調節分子之一，具有多重生物學功能。

NL005——注射用重組人胸腺素 β4 通過靜脈注射方式參與血液循環到達心臟的再灌注損傷部位，通過調控炎癥、阻止心肌細胞凋亡、缺血部位新生血管生成及組織修復功能來治療疾病。

NL005 已進入 2 期臨床，2020 年 11 月 IIa 臨床患者首例入組，臨床前研究結果表明 NL005 可顯著減少大鼠心肌梗死面積，治療作用明顯，且與化學合成 T?4 相比，用量更低，預計 NL005 將于 2025 年上市。

3.2 NL002：新型重組人白介素-11 起效劑量低，安全性更優

化療所致血小板減少癥（CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產生抑制作用導致血小 板生成減少，使外周血中血小板計數低于100×109/L。CIT 會使患者出血風險增加，臨床治療不得不降低化療劑量，抗腫瘤療效降低，不利于患者長期生存。

目前臨床治療 CIT 主要措施包括輸注血小板和給予促血小板生長因子，輸注血小板起效快速，但血小板體外儲存時間短且臨床供應不足，可能會有無效輸注、輸注后免疫反應等副作用。

諾思蘭德開發的 NL002——“Δ1-9，丙氨酸 10，天冬酰胺 134，重組人白細胞介素 11”是天然人白介素 11 的改構體，在分子結構和生產工藝等方面進行創新性改造，其 N 末端缺失 9 個氨基酸，第 10 位和第 134 位分別突變為丙氨酸和天冬酰胺，氨基酸組成由 178 個變為 169 個。

NL002 經臨床證明安全性明顯。

NL002 的Ⅲ期臨床試驗分為Ⅲa 期和Ⅲb 期兩塊，其中Ⅲa 期目的是通過比較 5μg/kg 和 7.5μg/kg 劑量組的有效性和安全性，確定試驗藥物的最佳使用劑量為 7.5μg。

Ⅲa 期試驗共入組 62 例受試者，試驗過程中未發生與試驗藥物相關的非預期的嚴重不良 事，臨床有效劑量僅為同類產品的 1/3-1/5，且不良反應明顯減少，較天然結構白介素 11 有明顯的優越性，為Ⅲb 期給藥劑量提供可靠的依據，當前Ⅲb 期臨床入組已完成，公司正在積極推進，預計 2023 年上市。

隨著我國惡性腫瘤患者數量逐漸增多，我國血小板減少癥患者數量將逐漸增多。

根據藥渡咨詢團隊整理結果顯示，2018 年中國新發 2 級以上 CIT 患者達到 31.4 萬人，預計到 2025 年中國每年新發 2 級以上 CIT 患者人群為 37.6 萬人，市場規模將達到 45.2 億元，NL002 具有療效明確、不良反應少等優勢，有望開發成為新一代治療血小板減少癥的白介素 11 藥物。

目前在我國臨床中用于腫瘤化療相關血小板減少癥的治療藥物包括注射用重組人白介素-11 及重組人血小板生成素注射液。

目前國內主要有 6 個廠家的注射用重組人白介素-11 產品上市銷售，商品名分別為邁格爾?、巨和粒?、吉巨芬?、特爾康?、依星?以及百杰依?等。

已上市產品雖然對 CIT 具有較好的治療作用，但在臨床應用中出現的不良反應也較多，如水腫、心動過速、心悸、房顫/房撲、結膜充血等，且用藥劑量（25-50μg/kg）較大，使得臨床廣泛應用受到一定的限制。

NL002 使用劑量較低，具有改良為長效制劑的可行性，安全性更好、不良反應更少，可將給藥方法由每日一次連續給藥 7-10 天，改為每周給藥一次，明顯提高臨床使用的方便性。

4 多款臨床后期產品顯著增厚公司投資價值

由于公司當前有三款核心產品處于臨床中后期，其他在研產品均處于臨床前階段，因此我們 考慮對公司進行核心產品估值法評估供公司價值，以下對 NL003、NL005 和 NL002 這三款產品分別進行峰值銷售額的預測。

根據上文所述，2021 年中國 PAD 患者 8827 萬人，我們預計按照每年 3%數量增長，CLI 患 者占比初始為 10%，后續隨著治療產品出現，占比有望逐步降低，診斷率和治療率逐年提高；NL003 初始定價為每個患者 5 萬元/年，預計 2023 年上市，隨后逐年降價。

通過以上測算，我們預計 NL003 在 2029 年達到峰值銷售額 40.12 億元。

NL005 主要適應癥針對急性心肌梗死再灌注，峰值銷售額有望超過 10 億元。

根據上文預測，我國 2025 年 PCI 手術將會增長到 243 萬例，其中 AMI 患者占比 36%，而據藥渡咨詢預測，2025 年國內 AMI 患者的 MIRI 治療藥物理論市場規模為 63.4 億元，假設 80%MIRI 患者接受藥物治療，則 2025 年 MIRI 藥物市場規模將達到 50.3 億元，由于目前沒有很好的藥物治療手段，因此我們假設給予 NL005 峰值市占率為 20%，在不考慮其他早期適應癥的情況下，預計 NL005 峰值銷售額 10.1 億元。 NL002 適應癥為化療所致血小板減少癥（CIT），峰值銷售額有望達到 3 億元。

根據 PDB 樣本醫院數據，重組人白介素-11 銷售額在 3 億元左右，按常規放大 5 倍來看，我們預計全國市場 規模在 15 億元左右。公司 NL002 更加長效，臨床給藥優勢明顯，但由于競爭廠家較多，我們假設最終市占率為 25%，峰值銷售額有望達到 3 億元。

5 盈利預測

綜上，公司作為生物工程創新型企業，擁有兩個重磅基因治療平臺，在研產品豐富且成熟度 高，重點產品進度居世界前列，且后續仍有在研產品持續推向臨床，我們看好公司未來有望成為一家先進成熟的基因治療公司。

由于公司重磅產品還在研發之中，每年均需投入巨額研發費用，未來幾年仍將繼續保持虧損狀態，我們假設單劑量和多劑量滴眼液銷售額穩定增長且 2023 年 NL003 上市達到億元銷售額以上，預計公司 2021-2023 年收入為 0.65、0.70 和 1.90 億元，凈利潤為-0.72、-0.68 和-0.59 億元，通過上述核心產品估值法，給予公司合理估值為 113.73 億元。

6 風險提示

1）藥品銷售不及預期

公司管線相對豐富，但如遇到不可抗力因素如新冠疫情等影響公司藥品銷售，導致無法達到 預期銷售額，將對公司營業收入和利潤等產生較大影響。

2）研發進度不及預期

如公司無法成功完成現有產品管線的臨床開發或受到重大推遲，公司產品管線的研發業務與 新藥產業化實施均將受到較大影響。

3）產品研發失敗風險

公司在研藥品均處于臨床試驗階段或臨床前研究階段，現有產品管線中產品的開發成功及其他候選新藥的研究均存在不確定性。

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