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小兒脊髓性肌肉萎縮基因療法在美上市，一針藥物標價212.5萬美元成史上最貴藥。罕見病孤兒藥的定價機制，挑戰著脆弱的患者和醫保系統。文/記者劉辛味編輯/吉菁菁新媒體編輯/陳炫之一個人的生命和健康到底有沒有價格？如果有的話，那么應該是多少呢？一
小兒脊髓性肌肉萎縮基因療法在美上市，一針藥物標價212.5萬美元成史上最貴藥。罕見病孤兒藥的定價機制，挑戰著脆弱的患者和醫保系統。
文/記者 劉辛味 編輯/吉菁菁
新媒體編輯/陳炫之
一個人的生命和健康到底有沒有價格？
如果有的話，那么應該是多少呢？
一針212.5萬美元
維洛這輩子也不能騎自行車了。
維洛（Velo）在法語中是自行車的意思，在上海從事自行車相關行業的父親給小兒子起了這個名字，可他沒想到，陪伴維洛的從自行車變成了輪椅。
▲這個全新的電動輪椅，是爸爸給維洛的新禮物。（圖片來自澎湃新聞網）
維洛被發現患有SMA（脊髓性肌萎縮癥），這種造成嬰幼兒死亡最常見的常染色體隱性遺傳病之一，至今沒有完全治愈的方法，除了2歲以下的患兒。9個月齡時，Velo被確診為SMA-I型。目前，他仍沒有辦法翻身、站立或行走。為了延緩肌肉能力退化，他每天會進行呼吸、拉筋、運動等康復鍛煉。
▲Velo在家人的幫助下練習"仰臥起坐" （圖片來源：南方Plus）
今年5月24日，一款新藥為維洛一家帶來了新的希望。美國食品和藥物管理局（FDA）批準了首個治療脊髓性肌萎縮癥的基因治療藥物Zolgensma，患者一次性治療費用高達212.5萬美元（約1500萬人民幣），也讓它刷新了價格記錄，成為了世界 上最貴的藥物。
▲售價高達212.5萬美元的Zolgensma （圖片來源：npr.org）
"常見"的罕見病
SMA（脊髓性肌萎縮癥Spinal Muscular Atrophy ，縮寫）是由于脊髓前角運動神經元退化引起的神經肌肉性疾病。這些神經元控制著重要的骨骼肌運動，比如說話、行走，吞咽、呼吸等，當它們退化后會導致肌肉無力和萎縮。
2018年，國家衛生健康委員會等五部門聯合發布了《第一批罕見病》目錄，SMA位列其中。
與此同時，它也是相對"常見"的罕見病，罕見在于新生兒患病率約為1/6000-1/10000，而"常見"在于人群中致病基因的攜帶率約為1/40-1/60。也就是說，一個50個人的班級里，就有可能有1個SMA攜帶者。維洛的父母都是攜帶者，恰好還是高中同學，相當于他們班里就有兩位攜帶者。
▲SMN基因在5號染色體長臂上，這里結構十分復雜。（圖片來源：NIH）
SMA最早在19世紀90年代被提出，100年后才發現了最主要的致病基因是位于5號染色體上（5q13.2）的"運動神經元存活基因（SMN）"，它有兩個高度同源的拷貝SMN1和SMN2，通常人們擁有各兩份SMN1和SMN2拷貝。一般SMA患者是由于兩份拷貝SMN1基因都出現問題——缺失或突變，不能制造足夠的"運動神經元存活蛋白（SMN蛋白）"，進而導致運動神經元出現嚴重問題，SMN2的拷貝數則會影響患病的嚴重程度。
▲只有一份SMN1基因起作用的是攜帶者，若父母均為攜帶者，他們的孩子有25%的可能患SMA。（圖片來源：medgene.com.tw）
依據患者的發病時間及運動功能，臨床上將SMA一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4個類型，病情嚴重程度逐漸減低。維洛屬于I型，是SMA中最常見一種，約60%的患者屬于這一類型。嬰兒在6個月內發病（后來還加入了最嚴重屬0型，在子宮內就能發現肌肉活動減少，出生后就出現呼吸困難），90%的患兒在2歲前由于呼吸衰竭死亡，因此SMA也被稱之為嬰幼兒的頭號遺傳病殺手。
Ⅱ型SMA也被稱為中間型SMA，中等嚴重程度，發病一般集中在6到18個月；Ⅲ型也被稱之為Kugelberg-Welander病，18個月后、18歲之前發病，會出現走路、跑步困難，預后良好。Ⅳ型最為溫和，一般成年后發病，具有正常的平均壽命以及相對更好的生存質量。
里程碑：一針見效
隨著呼吸系統系統疾病管理體系和支持療法的完善，I型SMA平均存活時間有了顯著提升。維洛已經4歲了，每天做著運動練習，需要用咳痰機清理肺部積痰，但他所用的治療方式仍屬于治標不治本。
"治本"的基因治療（gene therapy）應運而生。早在上世紀70年代，科學家就提出給予單基因遺傳病患者正確的基因或修復基因，能從原則上實現永久性治療的理念。隨著基因相關技術和基礎醫學研究的不斷進步，上世紀90年代起臨床上開始基因治療試驗。盡管最初出現過一系列喜憂參半的結果，但在今天，基因療法已成為遺傳性和后天性疾病治療的重要方法。
▲去年，Science發表了綜述文章表示，"基因治療comes of age"（取"日漸成熟，時代來臨"雙關之意）（圖片來源：Science）
將正確的基因通過載體導入細胞來替代出問題的基因是基因治療的主要方式之一。這次被批準用于治療2歲以下SMA患者的Zolgensma正是利用這種方式，用一種腺相關病毒（AAV9）做為衣殼，衣殼內編碼病毒蛋白的基因組被去除，換成了治療性轉基因（transgene），也就是攜帶正常的SMN1基因再導入體內，使其表達SMN蛋白。
Zolgensma有一個最大的特點，就是單次靜脈注射就能持續的產生SMN蛋白，可謂一針見效。強調靜脈注射，是因為此前治療神經系統疾病的基因療法要通過開顱手術或者局部注射實現，而AAV9腺病毒可以成功穿越血腦屏障，直接進入中樞神經系統，給藥方式十分便捷。這也是近年來載體病毒研究的最重要的成果之一。
另一方面，AAV9的基因組設計還利用了自身互補DNA技術（self-complementary），基因表達更迅速而且表達量更高。當患者擁有了正確的基因，持續表達SMN蛋白從而緩解病情，由此達到了一針見效的成果。
不過，由于AAV9病毒是從人體組織中分離出來的，如果自身帶有相應抗體會影響效果，研究表明95%的患者不會因為體內對AAV9的抗體水平而無法接受這一基因療法的治療。Zolgensam的研發公司AveXis（2018年被制藥巨頭諾華以87億美元收購，成為子公司）發布的治療指南中對抗體數量做了要求，要在患者使用前進行抗體檢測。
▲如今，AAV已經成為了基因治療的首選載體。（ 來源：virology.wisc.edu）
在FDA發布的新聞中，FDA代理局長Ned Sharpless表示這次通過審批是"基因和細胞療法在治療多種疾病的轉化能力方面的又一座里程碑"。
事實上，Zolgensma在2016年就獲得了FDA指定的突破性療法等優惠政策，進入了快速審批通道，而這也是因為在前期的試驗中獲得了極佳的效果。
在第一階段的臨床試驗中，15位平均年齡6個月以下患有SMA I型的嬰兒都在研究截至時長到了20個月齡，相比之下，在沒有使用永久性呼吸輔助的數據中，只有8%的嬰兒才能存活到相同年齡。15名嬰兒中，有12名接受了高劑量治療，其中11名實現了頭部控制，9名可以翻身，還有11名可以獨立坐下至少5秒，還有嬰兒能夠說話、行走……
▲近4歲的Malachi Anderson在不到半歲時被診斷SMA，之后加入了Zolgensma的臨床試驗，現在他到加入一個長達15年的長期隨訪研究中。（圖片來源：nytimes）
很多結果都是前所未有的，在治療后的2年隨訪研究中，參與者們全部存活，顯示了治療的良好的耐受性和安全性。2019年4月，諾華公布的一項3期臨床試驗結果顯示能夠顯著延長I型患者的無事件生存期，運動能力得到了持續改善。迄今為止，只有兩位參與者在試驗中死亡，諾華公布第一位的調查結果顯示死亡與治療無關，第二位還在調查中。
雖說是一針見效，但AveXis發布的事實文件中明確表示，該藥物并不能完全治愈SMA，也不會逆轉之前已造成的損害。
即便如此，Zolgensam作為SMA首個基因療法為患者帶來了巨大的希望。
"便宜的"天價藥
由于基因治療等最新方法主要針對罕見病，所用的藥物被稱作孤兒藥（orphan drug）。
為鼓勵孤兒藥的研發，美國政府推出了一系列優惠政策，包括自由定價權等。制藥公司要在極少數人中取得收益以繼續支持研發，基因治療藥物從誕生起就與"天價"劃上了等號。
FDA批準的首個罕見病基因治療Luxturna（治療遺傳性失明）就高達85萬美元，可以說基因治療的出現徹底顛覆了傳統藥物的定價策略。如此之高的價格也成為了基因治療推廣的阻礙，某些藥物就因此而退市。Luxturna在歐洲銷售發行也是諾華負責，通過歐盟審批后就遭遇了定價挑戰，至今未公布歐洲售價。
Zolgensam必然也是同樣的定價策略，諾華此前就做了一些未雨綢繆的工作，為大眾打預防針。去年11月，他們向媒體公布，該藥定價會達到400-500萬美元。
"我們通過研究表明，400-500萬美元范圍內是具有成本效益的"，AveXis的總裁David Lennon表示。所謂藥物的成本效益，簡單來說就是花多少錢能獲得回報。諾華獨立的藥物經濟學家團隊根據患者質量調整生命年（QALYs，是一種個體或群體水平健康狀況的綜合評價指標，其中對生命長度的益處進行調整以反映生活質量。基本上，一個QALY等于健康的一年生命）和藥物總效益建立模型，最終給出定價為500萬元美元之內性價比最高。
▲制藥巨頭諾華為了Zolgensam的生產擴大了生產基地，以對應"空前"的需求 （圖片來源：Wall Street Journal）
在對藥物定價有極大影響力的非營利組織臨床與經濟評論研究所（ICER）在今年4月給出報告顯示，Zolgensma不應該超過150萬美元，若按諾華的模型定價則不應該超過90萬美元。巨大的差異主要在于兩家機構對患者質量調整生命年的效益不同。
Zolgensma其實也有競爭對手——Spinraza(藥物名Nusinersen)，它的定價不能比對手低太多。Zolgensam是第二款治療SMA的藥物，第一款則是2016年通過FDA審批，由領先的靶向治療創新公司Ionis研發的Spinraza。它的基本原理是改變SMN2的mRNA剪切模式，使其產生正常的SMN蛋白，需要鞘內注射。
▲Spinraza是首個獲準用于治療SMA的藥物，今年我國也通過了審批上市，尚未公布價格。（圖片來源：Biogen）
所以對于業內來說，Zolgensma的高定價是有預期的。最終，在FDA通過審批的當天諾華宣布了定價為212.5萬美元，或者5年內每年支付42.5萬美元，成為了目前世界上最貴的藥物。ICER也在當天更新了報告，結合最新的臨床數據進行了病人情景分析重新計算，給出了最高210萬美元的定價。兩者幾乎一致，證明了該機構對這款藥物價格的肯定。ICER主席Steven D. Pearson說，"對于患者和整個醫療系統而言，諾華選擇將其價格定位在更符合患者及其家庭的利益上，這是一個積極的結果。"
更重要的是，這一價格比它的競爭對手Spinraza更劃算。Zolgensam只需要一劑就能完成治療，且可分期付款。而Spinraza的每劑定價12.5萬美元，按療程第一年花費75萬美元，之后每年仍需花費37.5萬美元。以治療十年為基準，Spinraza大約總共需要410萬美元。而Zolgensam的定價策略就是達到目前治療慢性SMA的價格一半，從這個意義上說，210萬美元的Zolgensam的確相對“便宜”。而且，實際上，諾華給出的Zolgensam價格也正是一般遺傳性罕見病10年所需費用（440萬至570萬）的50%，只不過因為是“一次性注射”而顯得尤其昂貴。
當然，Zolgensam也不是完全勝過Spinraza，新老療法各有千秋。諾西那生鈉的優勢在于適用從嬰兒到成人的各類SMA患者，是目前的標準療法。
費城兒童醫院的神經學家John Brandsema表示，"學界不愿將使用Zolgensam和諾西那生鈉的受試者直接比較，這兩類患者在入選標準、治療年齡、評估療效的方法都不一樣，如果要做比較必須要實際的數據，但我們還沒有基因治療方面的信息。"但他同時希望能有公開討論，確保給出患者最正確的選擇。
誰能為"天價藥"埋單？
當Zolgensam成為目前為止單次治療最貴的藥物之時，新一輪的議論也隨之而來。有人看到了新藥帶來的希望，認為不能以金錢來衡量生命；另一些人認為藥物定價過高："這是以生命為要挾，向父母索要贖金"。
無論對誰來說，200萬美元都是一個天文數字，但是諾華還表示這個劃算的價格會成為來基因治療新的基準。據FDA預測，到2025年每年將會有10~20種基因或細胞療法進入市場，可想而知這將會給患者和醫保系統帶來巨大的壓力，Zolgensma最貴藥物的記錄也很快被打破。
美國投行艾弗考爾（Evercore ISI）的分析師稱，如果這樣的高價持續下去，隨著越來越多的患者接受治療，不久之后保險系統就會崩潰，醫療系統的成本將難以承受。
當天價藥物鋪天蓋地而來，美國政府、保險公司和制藥公司以及患者，都不得不一起來面對成本與收益的問題，可現在仍沒有更好解決方案。凱特琳癌癥中心的衛生政策專家Peter Bach說，"我們已經慢慢感受到了藥價上漲的影響，但就像溫水煮青蛙。"
AveXis總裁Dave Lennon表示，像Zolgensam這樣在科研創新體系下誕生的藥物，它的解決方案也要具有創新性，以滿足患者和支付者的多種需求。諾華CEO Vas Narasimhan還呼吁建立新的經濟模型來確定"治愈"代表的確切價值，以此來改變美國的藥物支付系統。
目前諾華正在與保險公司合作，提供支持計劃，盡可能的讓患者和醫保公司利益統一。諾華提供的5年支付方案中包括治療失敗相關的退款條目。這種看似很普通的方式，對美國人來說，這確實是個非常手段，因為他們的醫保系統中還沒有針對慢性病一次性治療相關的內容。
對于患者、醫生和保險公司更實際的問題是，他們要進行快速決策，因為很多遺傳性罕見病治療的最佳時機就是在生命的最初幾周。
▲講述另一種"天價藥"的電影《我不是藥神》，曾感動了很多人，也反映了很多問題 （圖片來源：douban）
尚無進入中國意向
在中國，面對Zolgensma這樣的天價藥，我們該如何應對？
目前成功通過FDA審查認可的Zolgensma療法只針對2歲以下嬰兒。而據制藥方表示："目前Ⅱ型的臨床還在進行中，也僅僅針對10歲以下的患者"。通過FDA的申請后，接下來，諾華會申請歐盟和日本的藥物審核。但目前 "Zolgensma還沒有進入中國的意向"。
除此之外，僅價格一條，Zolgensma已經把絕大部分患者關在門外。
上海交通大學醫學院附屬新華醫院臨床遺傳中心季星醫生在接受《醫學界》采訪時表示，"從我個人、一個經常接觸SMA孩子的醫生角度來說，我希望它能通過某種形式被納入醫保，或者至少提供更現實的可及性。因為對于這部分患者，用藥意味著生存，沒有藥物就意味著死亡。無論是Zolgensma還是Spinraza，對于患者來說都是'基本藥物'。"
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17.https://icer-review.org/announcements/icer_comment_on_zolgensma_approval/
18.https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-ceo-narasimhan-preps-zolgensma-launch-call-for-new-drug-payment-model
19.一針1469萬！目前世界上最貴的藥上市了.醫學界2019.5.29
出品：科普中央廚房
監制：北京科技報 | 科學加客戶端
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陳書華