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很多名留青史的大腕兒,例如橫掃歐洲的拿破侖,大科學家諾貝爾,擅長畫畫的梵高,都是癲癇患者。可以肯定的是,這些人都沒有吃過卡馬西平,更別提奧卡西平了,這是因為,作為抗癲癇藥,卡馬西平在1961年投入臨床[1],而奧卡西平需要等到1990年才上
很多名留青史的大腕兒,例如橫掃歐洲的拿破侖,大科學家諾貝爾,擅長畫畫的梵高,都是癲癇患者。可以肯定的是,這些人都沒有吃過卡馬西平,更別提奧卡西平了,這是因為,作為抗癲癇藥,卡馬西平在1961年投入臨床[1],而奧卡西平需要等到1990年才上市[2],他們統(tǒng)統(tǒng)都沒能趕上。
拿破侖在滑鐵盧1815
從卡馬西平到奧卡西平,經(jīng)典中走出來的一類抗癲癇藥
現(xiàn)如今,人類有種類繁多的藥物來對付癲癇。卡馬西平和奧卡西平在局灶性發(fā)作、繼發(fā)性全面性發(fā)作等類型癲癇的治療上,一直占據(jù)著重要位置。此外,對付三叉神經(jīng)痛,一種令人痛不欲生的疾病,也離不開它們的保駕護航。
卡馬西平比奧卡西平早誕生約30年,按藥物的化學結(jié)構(gòu)進行分類的話,二者屬于三環(huán)類藥物,作用機理也基本相同,都是鈉離子通道抑制劑。我們以卡馬西平為例,來說一說它們是如何擒拿癲癇的。
通俗來說,腦組織中神經(jīng)細胞的異常放電,是癲癇發(fā)作的罪魁禍首。
在神經(jīng)細胞的細胞膜上,有專門為鈉離子準備的迷你通道,即電壓依賴性鈉離子通道。迷你小門打開的時候,鈉離子可以從細胞膜中“穿膜而過”。大量的鈉離子通道開放,鈉離子的流動形成電流,宏觀來看,細胞膜產(chǎn)生了動作電位。
卡馬西平來了,咔嚓,把這些小門關(guān)了起來,鈉離子被隔在細胞膜的兩側(cè)。用術(shù)語來說,稱為降低了神經(jīng)細胞膜對鈉離子的通透性,宏觀的結(jié)果就是降低了神經(jīng)元的興奮性,使得神經(jīng)細胞不是那么容易“放電”。
卡馬西平正是通過關(guān)閉神經(jīng)細胞上這樣的一個個迷你小門,控制癲癇的發(fā)作。腦組織中的神經(jīng)細胞們還想胡亂放電?對不起,沒門!腦子里不放電,癲癇也就發(fā)作不起來了。
三叉神經(jīng)痛的發(fā)作,也是由于三叉神經(jīng)的相關(guān)區(qū)域,有類似癲癇樣異常放電。所以,三叉神經(jīng)痛也是卡馬西平的適應癥。
并不是所有的人,都可以與卡馬西平和平相處
原理上來看,卡馬西平應該對所有的患者一視同仁,效果相當。
但是現(xiàn)實情況卻是,樓上老李吃了之后,很好地控制住了三叉神經(jīng)痛或癲癇的發(fā)作,而隔壁老張的治療效果卻不甚滿意,甚至還有人出了一身的皮疹,苦不堪言。
效果不滿意,免不了會找醫(yī)院去“討說法”。醫(yī)生會給個建議,讓測定一下“基因”。
這是因為不同的人群,具有基因多態(tài)性,導致了治療效果和不良反應的差異。
先來說說與藥物代謝有密切關(guān)系的藥物代謝酶,簡稱藥酶。這套酶系統(tǒng),決定了眾多藥物的代謝特征。藥物通過代謝,可以是藥理活性減少,稱之“滅活”;也可以是代謝產(chǎn)物具有更為活躍的藥理作用,即“活化”。藥酶的種類很多,尤其是肝臟之中,各自分為很多“派系”。其中一大派系的作用最為重要。科學家在研究它們的時候發(fā)現(xiàn),這些肝藥酶在與一氧化碳結(jié)合之后,會呈現(xiàn)出顏色,經(jīng)測定,顏色的最大吸收波長是450nm。于是,這些酶被叫做細胞色素P450酶系統(tǒng)(cytochrome P450,CYP450)。
CYP450酶系統(tǒng)是一個大家族,在不同種族的人群之間,甚至是相同種族的個體之間,存在有不少差異。
例如,其中的一個多態(tài)性位點,取名為CYP3A4*1G,在中國人群中,就有一定比例的人存在突變。不同的突變型,包括AA、AG、GG基因型等,相互之間的藥物劑量校正濃度、標準化濃度均存在顯著性差異。這使得即便是體重相同的兩個人,吃了同樣劑量的卡馬西平,體內(nèi)的卡馬西平血藥濃度也會出現(xiàn)差異。
血藥濃度不夠,癲癇的控制差強人意。這就是為什么有的人,需要調(diào)整劑量之后,才能獲得滿意的治療效果。
除了藥物的代謝與基因有關(guān),卡馬西平與皮膚有關(guān)的不良反應,也和基因有關(guān)。這次上場的,是人類白細胞抗原等位基因(HLA-A*3101,HLA-B*1502)。擁有這兩類基因的人,更容易出現(xiàn)嚴重的皮膚反應。
好在現(xiàn)在有技術(shù)可以檢測出這些突變。檢測報告單上就會標注清楚,誰誰誰屬于哪一種藥物代謝基因型,誰誰誰的人類白細胞抗原等位基因是怎樣的。醫(yī)生會依據(jù)不同的基因型,制定合適的用藥方案,以取得良好的治療效果。
不想測基因?奧卡西平提供了另外一種選擇
雖然和老大哥卡馬西平的作用機理十分相似,得益于化學結(jié)構(gòu)上的先天優(yōu)勢,奧卡西平不用像卡馬西平那樣,在藥物代謝的路上與P450酶系統(tǒng)斗智斗勇。現(xiàn)在普遍認為,奧卡西平不會出現(xiàn)肝藥酶誘導和自我誘導作用,血藥濃度接近線性,人與人之間的差別不大,因此,更方便醫(yī)生控制劑量[3]。
此外,臨床觀察發(fā)現(xiàn),與卡馬西平相比,服用奧卡西平后出現(xiàn)皮疹等不良反應的發(fā)生率更低。那些對卡馬西平不耐受的患者這下有福了,可以用奧卡西平代替治療,效果相當。
不過,作為癲癇的經(jīng)典用藥,卡馬西平也有自己的優(yōu)勢,從價格上來講,還是存在差異。畢竟,出現(xiàn)皮膚嚴重不良反應的人終究是少數(shù)。
安全服用卡馬西平或奧卡西平,還請牢記以下四點
一,服藥后可能會出現(xiàn)嗜睡,頭痛,頭暈等不良反應,不過,這些常發(fā)生在治療初期,為一過性,通常自己會消退,所以不用太擔心。
二,既然用了卡馬西平或奧卡西平,除非出現(xiàn)嚴重的不良反應,切忌擅自停藥,這是因為突然停止服藥,可能會誘發(fā)癲癇發(fā)作。
三,用藥期間注意避孕。這兩藥都會使激素類的口服避孕藥失效,因此,服藥期間最好采取其他有效的避孕措施。畢竟,孩子的事兒都不是小事。
四,吃藥期間不開車,不喝酒。嗯,又多了一個在酒桌上擋酒的正當理由。
從卡馬西平到奧卡西平,從經(jīng)驗用藥到依托于基因組檢測的精準用藥,人類對癲癇的控制一步步走向嫻熟。千言萬語總結(jié)下來一句話:不論多大的腕兒,為了收獲偉業(yè)與健康,合理用藥不能忘。
參考文獻:
[1]張淑芹,等.卡馬西平治療精神分裂癥[J].山東精神醫(yī)學,1992(02):45-46.
[2]謝建偉,等.奧卡西平合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(2):123-125.
[3]羅祎明,等.奧卡西平和卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的系統(tǒng)評價和薈萃分析[J].中國臨床藥理學雜志,2014,(12):1130-1134.
何悅
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