科技改變生活 · 科技引領未來
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文|尹莉娜楊燕編輯|楊中旭“救命藥”斷供背后，往往是生與死的界限。由家長向媒體供圖，來源《揚子晚報》旗下紫牛新聞上圖的四個孩子都是罹患白血病的兒童，他們亟需一款關鍵的基本藥物——阿糖胞苷續命。但在2019年春節前一個月，輝瑞旗下的這款“救命
文 | 尹莉娜 楊燕
編輯 | 楊中旭
“救命藥”斷供背后，往往是生與死的界限。
由家長向媒體供圖，來源《揚子晚報》旗下紫牛新聞
上圖的四個孩子都是罹患白血病的兒童，他們亟需一款關鍵的基本藥物——阿糖胞苷續命。但在2019年春節前一個月，輝瑞旗下的這款“救命藥”開始斷供，而且，一斷就是半年。
一位家長告訴《財經》，白血病治療過程中，成人患者寄希望于骨髓移植，兒童則主要靠化療，療程持續近兩年半。當時，國產阿糖胞苷并無一款產品通過一致性評價，一組數據在白血病家屬中流傳甚廣，進口阿糖胞苷治愈率約85%，中途換用國產阿糖胞苷治愈率只有70%。
為了孩子，誰能忽視15%的治愈率？大批求助帖開始迅速在網上發酵。
由于血腦屏障的存在，很多抗菌藥物無法通過血腦屏障或通過得不多，在腦脊液和腦組織中達不到有效治療濃度，但輝瑞這款問世超過半個世紀的老藥（1969年上市），臨床性價比極高，不僅可以穿越血腦屏障，價格上還很便宜。國產仿制0.1g的阿糖胞苷僅在8元左右，進口同款劑量也僅在30元上下，可謂最便宜的抗癌藥。
北京大學腫瘤醫院院長助理、淋巴腫瘤內科副主任宋玉琴教授表示：“以阿糖胞苷為例，該藥在某些淋巴腫瘤、兒童血液病、白血病中都是必然要用到的藥物之一，不僅非常便宜，而且在聯合用藥方案中，聯合阿糖胞苷能讓患者的生存率得到提高，或者預防中樞神經系統復發。哪怕是現在血液腫瘤領域最前沿的一些新藥如CAR-T療法等，也都無法替代阿糖胞苷的作用。”
阿糖胞苷因此廣泛適用于多種成人和兒童白血病，以及其他腦膜惡性腫瘤的治療中，比如李開復患上的中樞淋巴瘤，它也早就存在于中國基藥目錄中。
在很多發達經濟體，醫保基本覆蓋絕大多數臨床用藥，因此不再額外制定基藥目錄。但在醫保覆蓋能力有限的發展中國家，基藥目錄更像是官方背書的一份“用藥指南”，在強調安全性的同時也在強調可及性，往往被稱為“窮人的救命藥清單”。
“基本藥物是一個舶來詞，其英文原名對應的是essential drugs，而非basic drugs，正說明了其必需性，必須天天有、時時有。” 國家衛健委藥物與衛生技術評估中心副主任、衛生發展研究中心研究員趙琨表示。
2022年全國“兩會”上，全國政協委員、中日友好醫院原副院長姚樹坤提交了《應保障基本藥物本土生產供應、提高患者可及性》的提案。
就保障基藥供應鏈穩定，不再出現斷供問題等行業痛點問題，《財經》采訪了姚樹坤、北京市豐臺區方莊社區衛生服務中心原主任吳浩兩位全國政協委員及多位知名臨床/藥學專家、藥物經濟學教授、行業協會代表。
專家們較為一致的意見是，新版基藥目錄調整，應把供應保障放到首要考慮因素之一，優先納入本土生產藥品，并最大化地避免出現“獨家供應”，針對同一個通用名的非獨家品種，至少納入2家以上不同廠商的藥品；針對獨家品種，至少納入一種同一作用機制的可替代藥品。同時，加速建立基藥信用評價體系和短缺預警體系。
01 “救命藥” 斷供，有多“要命”？
基藥的斷供并不是個例。
2012版基藥目錄出現前后，本應保障供應的基藥不好買、買不到的劇情就時不時上演。
2011年，防止心臟手術大出血的常用藥“魚精蛋白”缺貨；2012年，治療心衰的搶救用藥“西地蘭”注射液缺貨；2013年，治療甲亢的首選藥和最基本的藥物"甲巰咪唑"缺貨。
在缺藥、消失的品種中，兒童領域的用藥短缺更讓人揪心。
2016年，兒童腫瘤常用藥平陽霉素缺貨，家長向媒體求助；2017年，兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）不可或缺的廉價救命藥“巰嘌呤片”斷貨區域從上海擴大到全國。
上述提到的每一款藥品，在基藥目錄中都赫然在列，但這些不過是基藥短缺市場的一個縮影。
《財經》梳理發現，近5年的報道中，全國各地發生的基藥斷供或短缺事件多達上百起。
2017年5月，廣東省藥品交易中心發布統計數據，廣東共有1004個品規的藥品不供貨或者供貨不及時，其中711個是基本藥物、急搶救和臨床必用藥等，規模罕見。
跟基藥薄弱的供應鏈相對的另一面，是我們對基藥不斷上升的剛需。
北大醫學部藥物評價中心副主任馮婉玉表示，“國家基本藥物目錄、尤其是從2012版、2015版、2018版，遵循鞏固完善基本藥物制度堅持基本藥物制度不變，對基本藥物的定義不變——“適應基本醫療衛生需求，劑型適宜，價格合理，能夠保障供應，公眾可公平獲得的藥品”。”
目前，世界衛生組織發布的最新版基藥清單中共有460種藥品，而國內也在2009年將基藥種類由此前的2398種調回307種，經過兩次修訂，2018年逐漸擴容到685種。
內容來自于：國家基本藥物目錄、馮婉玉
2021年4月1日，國家衛健委藥政司對《國家基本藥物制度藥品供應保障》政策進行了解讀。在基層、二級醫院和三級醫院的基藥數量各占比為90%、80%和60%（簡稱986）、金額占比60%、50%和40%（簡稱654）：持續推進，年復合增長率不低于4%。對照最新的國家基本藥物目錄品種數量685種，“是難以完成986的。”馮婉玉說。
距離2012年版基藥目錄落地已經過去了10年，中國的醫療環境在這期間也發生了天翻地覆的變化。
相比2012版基藥目錄，2018版強化了臨床必需和療效確切的標準，同時也不再局限于普藥，國家衛健委突破性地將12種臨床急需的抗腫瘤新藥納入國家基本藥物目錄，使抗腫瘤藥物的種類達到38種，“救命藥”的患者可及性不斷提高，在這背后，是近十多年來，每年增幅約3.9%的惡性腫瘤發病率。
2021年，《國家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》發布，對基藥目錄的準入和動態管理等細則深入細化，并首次明確增加兒童用藥目錄，與國際接軌保障兒童用藥需求。
一面是高質量的全民健康需求，一面是不斷有漏洞的供應體系，如何實現基藥供應鏈穩定性和持續性，成為專家們關注的重中之重。
“在供應保障方面，臨床亟需的‘救命藥’、抗癌藥的斷供和短缺現象，依然多有發生，其中包括不少用量需求龐大的基本藥物，成為影響人民群眾健康的重大隱患。2022年新一輪基本藥物目錄調整在即，關于基藥供應保障的問題成為當務之急。”全國政協委員、中日友好醫院原副院長姚樹坤教授表示。
作為臨床醫生，宋玉琴對基藥的通俗解釋是：針對某種疾病，除了它沒有更好的選擇；即使有了替代品，也不如它的療效；從國計民生出發，基藥保障與糧食安全性質接近，“來了戰爭或饑荒的時候，國庫里得有足夠的糧油儲備；疾病來了，基藥也是必需的”。
但各地此起彼伏的基藥斷供、短缺現象，一直是患者的難以承受之苦。
02 “救命藥”買不到，問題出在哪一環？
納入基藥目錄的“救命藥”，患者買不到，問題出在哪一環？
專家們分析發現，臨床需求大、用量多的基本藥物發生斷供或短缺，其背后可能存在多種情況。
其中最主要的原因是，生產廠商僅一家的獨家品種，特別是跨國藥企獨有的原研藥，且生產基地不在國內，因而出現產能不足或供應不穩定的問題。
2020年1月14日，距離輝瑞提出檢修生產線一年以后，山東省藥品集采平臺發布的《山東省短缺藥品清單》上，阿糖胞苷仍然是8種短缺藥品之一。2020年末印發的《國家臨床必需易短缺藥品重點監測清單》中，阿糖胞苷的身影也同樣存在。
供應鏈的不可控讓這些藥品在可及性方面遠遠無法匹配基藥的要求。阿糖胞苷之外，另一款防止癌癥復發的乳腺癌用藥赫賽汀在2018年被增補進基藥目錄，但當年就發生多省份大面積斷供現象。
赫賽汀生產廠商羅氏制藥對外回應稱，“已經申請將供應中國市場的赫賽汀轉向更高產能的生產基地……雖然已經努力增產，但不能確定何時結束短缺狀態。”言外之意，赫賽汀進入國家醫保目錄和基藥目錄后，市場大幅擴張，但由于產能不足限制了供應。
相比赫賽汀而言，阿糖胞苷的患者是幸運的，該藥物在國內已有廠商生產。斷供發生后不久，國家短缺藥品供應保障會商聯動機制辦公室協調國內生產企業，發動在產的兩家企業國藥一心制藥和瀚暉制藥當月起開始擴大產能，集中力量勉力維持市場供應。
此外，還有部分常用的基藥發生斷供，則是由于價格過低或利潤過低，進而導致廠商生產動力不足、無法保障供應。
前文提到的“魚精蛋白注射劑”，一支才10多元；西地蘭一支5.9元，一盒5支是20.79元；一支平陽霉素在50元左右，跟它效果類似的進口藥博來霉素則為400元/支。
在國內，藥品生產企業多達5000家左右，總體產能過剩。但從2002年開始，各地陸續出現部分藥品短缺，據媒體歷史報道歸納，均與藥品用量小、生產成本高、政策管控等原因有關。其中基本藥物價格過低，造成企業利潤微薄甚至虧損，被迫停產，是最常見的原因。
03 破解基藥短缺，需要“新處方”
隨著新版基藥目錄的擴容近在眼前，一份“含金量”更高的基藥目錄要如何實現？
全國政協委員、北京市豐臺區方莊社區衛生服務中心原主任吳浩教授認為，基藥遴選應當優先考慮本土生產的藥品。
多位專家認同吳浩的主張，并就此形成兩點共識：一是優先將在中國本土生產的藥品納入目錄，不論中國本土藥企，還是在中國設廠的跨國藥企，均鼓勵其實現基藥的生產供應本地化；二是，最大化地避免出現“獨家供應”，針對同一個通用名的非獨家品種，至少納入2家以上不同廠商的藥品；針對獨家品種，至少納入一種同一作用機制的可替代藥品。
專家的建議背后，是國內醫療市場不斷發展提供的底氣。以抗腫瘤藥為例，近5年來超過100種抗腫瘤藥物上市，在很多臨床常用藥上，國產藥品不再缺席，甚至開始追平進口藥品。
一方面，國內產業鏈相對穩定可控，藥品價格往往也更親民。以現今在全球已成為腫瘤治療常用藥的PD-1單抗為例，當前4款國產藥年治療費用在3-5萬，而進口產品O藥、K藥等的平均年治療費用則在10萬元左右，是前者的2-3倍。世界衛生組織（WHO）也提倡，在本地生產具有較好的成本-效益并且質量可靠的基本藥物，從而保障供應，提高患者可及性。
另一方面，積極扶持本土創新藥企業發展，提高本國藥品的供應能力，特別在疫情肆虐、國際形勢不穩定的當下，才是減輕對進口藥品依賴、保障國民用藥供應的根本之策。
中國化學制藥工業協會執行副會長兼秘書長雷英表示，2018年抗癌藥赫賽汀在發生斷供時，屬于獨家品種，當時目錄內其無可替代藥品。而隨著中國醫藥研發及仿制能力的逐步提升，諸多原研藥都有了同類競品或生物類似藥，因此應將更多本土生產的可替代藥物納入，避免單一廠商獨家供應。
而這種做法在世衛組織制定的基本藥物清單中已有體現。《財經》整理發現，最新的第22版WHO基本藥物清單，總計460種基藥中，有121種藥品均列有可替代藥物，單一品種可替代藥物數量最高的多達5種。
例如，針對轉移性黑色素瘤，世衛組織將兩款靶向藥抗PD-1單抗納入目錄，分別為百時美施貴寶生產的納武利尤單抗，以及其替代選擇默沙東生產的帕博利珠單抗。
多位專家還建議，建立基本藥物信用評價體系，實施全流程追蹤，并對斷供廠商加大處罰力度，提高失信成本。另外，對價格過低生產有困難的藥品適當提價，保障企業合理利潤和供應積極性。
國家衛健委藥物與衛生技術評估中心副主任、衛生發展研究中心研究員趙琨表示：“一輛貨車違反交通規則行駛，罰200元，可是這一趟車能賺2萬塊錢，200元算什么呢？”趙琨談到，基藥的供應，是要對國家負責、對百姓的基本醫療訴求和救治安全負責。”
雷英表示，長期以來，中國化學制藥工業協會都在與國家監管部門一起，推動建立醫藥行業的信用與合規機制，在基藥供應方面，也應建立基藥供應信用評價制度，當發生短缺或斷供時，監管部門對相應廠商作出失信處罰，真正起到行業信用和合規機制建立的作用。
馮婉玉提到，我們可以借鑒WHO基藥目錄的辦法，將成人目錄和兒童目錄分開，即國家基本藥物目錄分為成人版和兒童版，也可借鑒有的發展中國家制定基本藥物目錄的辦法，即按照醫院所處區域不同，目錄分成三級，省級醫院用藥目錄、市級醫院以及基層醫院。多納入“三高”（高血壓、高脂血、高血糖）用藥、尤其是心血管病、乙肝用藥以及癌癥等疾病用藥。
北京大學醫藥管理國際研究中心主任、藥學院藥事管理與臨床藥學系史錄文教授表示，在這方面，國家近年來在集采中已經探索建立了醫藥價格和招采信用評價制度，接下來只需要可進一步在基藥供應保障上如何銜接的問題。待相關信用評價體系健全后，可對基本藥物實施全鏈條追蹤，一旦某一藥物發生斷供或質量問題，便能及時發現、及時應對。
據了解，國家醫保局的醫藥價格和招采信用評價制度，是通過信用評價目錄清單、醫藥企業主動承諾機制、失信信息報告記錄機制、醫藥企業信用評級機制、失信行為分級處置機制和醫藥企業信用修復機制等“一個清單、五大機制”，充分對醫藥企業的市場行為作出約束和監管，從而促進患者用藥安全保障。
以2021年轟動業界的“華北制藥斷供事件”為例，集采中標企業華北制藥的布洛芬緩釋膠囊在山東省發生斷供，國家組織藥品聯合采購辦公室作出處罰，取消其在未來9個月內參與國家組織藥品集采投標資格。山東省政府采購中心則將華北制藥的信用等級評為“嚴重失信”，并取消了華北制藥布洛芬緩釋膠囊在山東未來3年的掛網資格。
當然，對于由于利潤過低導致的斷供案例，部分專家也提出，應當看到生產企業的經營難處。
對于這類情況而言，一味地懲罰并沒有意義，在國民經濟水平和物價普遍上漲的今天，應該對這類價格低廉、效果顯著的基本藥物進行適當提價，以免讓更多臨床不可替代的“救命藥”消失在臨床。
《我不是藥神》中，一款藥讓無數患者在生死一線間徘徊。基藥保障背后涉及到的，比藥神中的患者群體大了無數倍，說是跟每個人息息相關也不為過，在有藥可治的情況下，“無藥可買”永遠都不應該發生。
（作者系《財經》研究員，吳妮亦有貢獻）
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參考資料
【1】《基本藥物制度理論與實踐》，董朝輝、吳晶、李大魁等，2009
【2】 Modeal List of Essential Medicines（22nd），World Health Organization，2021.02 【3】《衛健委確認知名抗癌藥阿糖胞苷，上半年供應仍緊張》，新京報，2019.01.11【4】《進口藥“降價死”苗頭值得警惕》,北京青年報，2018.05.31【5】《庫存撐不到1月底！抗癌進口救命藥突然斷貨，患者心急如焚》，浙江在線，2019.01.03【6】《傳輝瑞因工廠檢修“斷供” 全國多地白血病兒跪求“救命藥”》，揚子晚
報，2019.01.12
劉熙