奧利司他中國專利布局策略分析來源：藥智咨詢奧利司他中國專利布局策略分析奧利司他120mg膠囊于2000年11月獲得中國原藥品監督管理局(SDA)頒發的《進口產品許可證》(羅氏制藥，商品名：賽尼可)，并于2005年獲準轉為OTC藥品。奧利司他

奧利司他中國專利布局策略分析

來源：藥智咨詢

奧利司他中國專利布局策略分析

奧利司他 120mg 膠囊于 2000 年 11 月獲得中國原藥品監督管理局(SDA)頒發的《進口產品許可證》(羅氏制藥，商品名：賽尼可)，并于 2005 年獲準轉為OTC 藥品。奧利司他的基礎化合物專利US4598089 未進入中國，而賽尼可于 1999 年 10 月 20 日在中國獲得的藥品行政保護也于 2007 年 4 月 20 日屆滿...

前言

近年來，超重與肥胖(下文統稱“肥胖”)已經成為全球各國共同面對的公共衛生難題。世界衛生組織(WHO)下屬的全球疾病負擔 2015 肥胖癥協作組于 2017 年發表的調查研究結果顯示，2015 年，全球范圍內 6.037 億名成人(5.882 億~6.198 億)與 1.077 億名兒童(0.987 億~1.184 億)患有不同程度的肥胖，在成年人群與兒童人群中分別占 12.0%與5.0%的比例。此外，該項研究還發現，包括中國在內的 70 多個國家的肥胖人群在近 35年內增長了一倍多。具體到我國而言，根據國家體育總局與教育部于 2015 年 25 日發布的《2014 年國民體質監測公報》，2014 年，我國成年人和老年人超重率分別為 32.7%與41.6%，較 2010 年分別增長 0.6 和 1.8 個百分點;成年人和老年人的肥胖率分別為 10.5% 與 13.9%，較 2010 分別增長 0.6%和 0.9 個百分點。雖然檢出率的增長幅度有所減緩，但超重與肥胖仍然是影響我國成年人和老年人體質的突出問題。此外，我國兒童與青少年肥胖的發病形勢亦日趨嚴峻。

由于肥胖不僅僅是 2 型糖尿病、心血管疾病等諸多慢性病的風險因子，還與多種癌癥密切相關，因此肥胖的日趨流行，嚴重威脅公眾健康，從而對發達國家與發展中國家的公共醫療衛生體系均帶來了嚴重的經濟負擔。肥胖是由熱量攝入量大于熱量消耗量而導致的過度或異常的脂肪堆積，因此，生活方式干預中的飲食控制與體力活動則分別從減少熱量攝入與增加熱量消耗兩個方面著手，實現減輕體重的目的。雖然歐美與中國均將生活方式干預作為基礎的體重控制手段寫入相關指南或共識，但由于機體對減重的適應性，而且單獨生活方式的長期順應性欠佳，導致單獨的生活方式干預只能中度地減輕體重，而且容易反彈，藥物聯合生活方式干預肥胖癥的治療中發揮著重要的作用。

奧利司他(Orlistat)是目前國家藥品監督管理局批準的唯一的減肥藥，也是全球范圍上市的唯一外周減肥藥。該藥隨餐口服后能抑制膳食中 30%的脂肪吸收，從而降低能量的攝入量，實現減重的目標。國內外涉及 3 萬多名受試者的 100 多項臨床試驗驗證了奧利司他對多種類型肥胖癥人群的有效性與安全性。奧利司他不僅能中度地降低肥胖人群的體重， 還具有顯著的減腰圍、改善內臟脂肪、降血壓、改善血脂代謝特征、改善血糖控制效果與降低 2 型糖尿病的作用。奧利司他口服后的全身吸收水平極低，因此具有較好的安全性與耐受性特征。以油性斑點為代表的消化道不良反應是奧利司他的主要不良反應，該類不良反應是由奧利司他的藥效作用所致，而且大多種輕至中度，并可自行消失。

奧利司他 120mg 膠囊于 2000 年 11 月獲得中國原藥品監督管理局(SDA)頒發的《進口產品許可證》(羅氏制藥，商品名：賽尼可)，并于 2005 年獲準轉為 OTC 藥品。奧利司他的基礎化合物專利US4598089 未進入中國，而賽尼可于 1999 年 10 月 20 日在中國獲得的藥品行政保護也于 2007 年 4 月 20 日屆滿，因此，繼重慶植恩藥業有限公司于 2010 年率先實現奧利司他膠囊的國產化之后，國內市場涌現了多個品牌的奧利司他產品。隨著國內奧利司他市場競爭的日趨白熱化，各生產廠家也在積極推進奧利司他的專利布局。

本文對奧利司他的中國專利信息進行了整理與分析，并以此為基礎進一步探討了國內企業的專利布局情況。

1.羅氏制藥專利布局分析

羅氏公司是奧利司他的原研公司，自然也是最早在中國申請奧利司他相關專利的公司。雖然奧利司他最早的基礎化合物專利US4598089 未進入中國，但羅氏公司在中國申請了多篇奧利司他制劑、醫藥用途與制備方法的專利(表 1)，且全部獲得了授權。

表 1:羅氏公司申請的奧利司他相關專利概況

值得注意的是，羅氏公司申請并獲得授權的上述專利并未對其在中國的獨占權構成實質性的保護。比如，中國專利 ZL98800369.4 的美國同族專利被收錄于 FDA 的橙皮書(OrangeBook)中。該專利的有效期截至 2018 年 1 月 23 日，然而此前，以重慶植恩為代表的國內企業的奧利司他仿制藥早已在國內市場上市，說明國內企業很好地規避了該專利。此外，羅氏公司以“奧利司他容易引起消化道不良反應”作為技術問題而申請的多項組合物產品(包括 ZL99809507.9、ZL99809508.7、ZL00812679.8、ZL00812680.1、ZL02811498.1 與ZL03809368.5)以及其他復方組合物與醫藥用途專利均未實現轉化。

盡管如此，羅氏制藥申請的奧利司他相關專利卻因為公開時間早、涵蓋面廣，而對在后申請的類似發明主題的專利的創造性與/或新穎性構成了潛在而強大的破壞作用。比如，國家知識產權局專利復審委員會在 2016 年 6 月 14 日做出的第 110841 號審查決定中，就以表中的 ZL94109091.4 作為對比文件，維持了國家知識產權局此前針對魯南制藥的第201110146932.3 號專利申請(要求保護“含有奧利司他與米格列醇的組合物”)做出的駁回決定。魯南制藥申請的另一件要求保護“含有奧利司他與阿卡波糖的組合物”的專利(申請號：201110195582.X)，也因為與 ZL94109091.4 相比不具備創造性而被國家知識產權局駁回，駁回決定已經生效。

2.重慶植恩藥業有限公司專利布局分析

作為首家在中國市場推出國產化奧利司他的企業，重慶植恩藥業有限公司(下文簡稱“植恩藥業”)采用全合成工藝制備奧利司他原料藥，并強調“雜質少、安全性高”的優勢，因此，保護奧利司他全合成工藝與關鍵中間體的專利 ZL200710130146.8 則是植恩藥業在奧利司他專利布局中擺下的最舉足輕重的一枚棋子。

表 2:植恩藥業申請的奧利司他中國發明專利

葛蘭素史克的非處方藥版本的奧利司他獲得歐盟EMA 批準的除了 60mg 低規格膠囊， 還有 27mg 咀嚼片，然而后者的上市狀態并不明朗。植恩藥業在 2014 年 12 月 30 日申請了要求保護“含有奧利司他的咀嚼片組合物”的發明專利，并于 2017 年 7 月 16 日獲授權(專利號：ZL)。植恩藥業是唯一持有奧利司他咀嚼片專利的奧利司他生產企業，也是唯一持有奧利司他咀嚼片有效臨床批件的國內企業(對應臨床申報受理號;CXHL1300973; 臨床批件頒發日期：2016 年 1 月 14 日)。

大量體外與動物研究證實，奧利司他具有潛在的抗腫瘤作用，但奧利司他卻因為不溶于水、口服生物利用低等原因而使其作為抗腫瘤藥物的開發受到了很大的限制。2017 年，植恩藥業以“改善奧利司他的疏水性”為待解決的技術問題之一申請了 3 件組合物發明專利， 分別是：CN201710316607.4(脂質體專利)、CN201710316854.4(包合物專利)與CN201710316871.8(納米微球專利)。3 件專利均提供體外抗腫瘤試驗的數據，從而使植恩藥業走在了奧利司他抗腫瘤應用專利申請的前列。

2017 年 7 月 19 日，植恩藥業還申請了要求保護“含有奧利司他與伏格列波糖的藥物組合物”的發明專利 CN201710590270.6，但由于伏格列波糖與米格列醇以及阿卡波糖同屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥，鑒于 CN201110146932.3 與 CN201110195582.X 被駁回的前車之鑒，以及此兩篇專利作為現有技術對在生申請的專利的創造性構成的破壞作用，植恩藥業的CN201710590270.6 的授權前景并不樂觀。

3.浙江海正藥業股份有限公司專利布局分析

繼植恩藥業之后，浙江海正藥業股份有限公司(下文簡稱“海正藥業”)于 2011 年推出了國產化的奧利司他品牌“伊寧曼”(片劑，60mg 與 120mg)。與植恩藥業不同的是， 海正藥業所用的奧利司他原料藥采用發酵聯合半合成進行制備。2015 年 4 月，碧生源控股有限公司(下文簡稱“碧生源控制”)重新包裝“伊寧曼”，并以新品牌“來利”推向市場。

海正藥業僅申請了 1 件與奧利司他相關的發明專利，即 ZL200910169508.3，已授權， 保護了一種“提純奧利司他的方法”。

4.杭州中美華東制藥有限公司專利布局分析

雖然杭州中美華東制藥有限公司(下文簡稱“華東制藥”)與海正藥業在同一年拿到了奧利司他原料藥與制劑的生產批文，但其上市時間卻晚于后者，商標名為“卡優平”。目前， 關于華東制藥奧利司他的報道相對較少，而該公司申請的奧利司他專利如表 3 所示。

表 3:華東制藥申請的奧利司他中國專利

綜合前后文數據的比較結果顯示，華東制藥申請奧利司他相關發明專利的時間最早，提示該公司可能最早啟動奧利司他的相關研究。在華東制藥已經授權的奧利司他相關發明專利中，除了 ZL201210020953.5 保護了組合物產品，其他專利均保護了與奧利司他制備工藝相關的技術。尤其值得注意的是，ZL201310302148.6 保護了制備奧利司他中間體利普斯他汀的菌種(毒三素鏈霉菌 ST-5423)，而 ZL201310173041.6 保護了調控毒三素鏈霉素生產利普斯他汀的方法，不僅提示華東制藥很有可能采用發酵-半合成法制備奧利司他，也使該公司成為唯一的持有利普斯他汀生產菌發明專利的奧利司他生產企業。

5.魯南制藥/新時代藥業

作為魯南制藥集團有限公司(下文簡稱“魯南制藥”)的子公司，山東新時代藥業有限公司(下文簡稱“新時代藥業”)持有奧利司他原料藥(發酵-半合成工藝)、片劑(120mg) 與膠囊劑(60mg、120mg)的生產批文，根據魯南制藥網站上的產品目錄，實際在銷售 的只有膠囊劑，商標名“舒爾佳”，2015 年上市。統計發現，魯南制藥與新時代藥業是申請與持有奧利司他相關發明專利數量最多的國內企業(表 4)。

表 4:魯南制藥/新時代藥業申請的奧利司他中國專利

“舒爾佳”的制劑工藝采用流化床底噴技術，將奧利司他熔融液包被在空白小丸表面制成膠囊，解決了生產過程中因奧利司他融化而導致的問題，并增加奧利司他比表面積，從而增大與溶出介質的接觸面積，將奧利司他的溶出度提高到 85%以上。因此，保護上述工藝制備得到的奧利司他制劑的專利 ZL201110370659.2，是魯南制藥/新時代藥業奧利司他專利布局中的核心專利之一。該專利還于 2015 年獲得第十七屆中國專利金獎。除了要求保護含有奧利司他與米格列醇或阿卡波糖的組合的專利(CN201110146932.3、CN201110195582.X)被駁回以外，魯南制藥/新時代申請的含有奧利司他的組合物發明專利均已獲授權，包括奧利司他與吡格列酮的組合物專利(ZL200810175483.3)、奧利司他與肝素的組合物專利(ZL200810175483.3)、奧利司他單方片劑專利(ZL201010005285.X、ZL201210214093.9)。

除了組合物專利，魯南制藥/新時代藥業還針對奧利司他的制備工藝的各個環節進行了全面的專利布局，大部分專利均獲授權。發明專利的主題涉及：發酵制備關鍵中間體利普斯他汀的方法或發酵用組合物(ZL201110207208.7、CN201410075779.3、ZL201410075893.6、ZL201410249955.0)、利普斯他汀的純化/提純方法(ZL201210594182.0、ZL201410437868.8)、由利普斯他汀合成奧利司他的方法(ZL201010505171.1、ZL201410249734.3)、奧利司他的純化/提純方法(ZL201010584362.1、ZL201210594357.8)。

6.中山萬漢制藥有限公司專利布局分析

中山萬漢制藥有限公司(下文簡稱為“中山萬漢”)是一家成立于 2013 年 8 月的初創型藥品研發與生產企業，并于 2016 年通過國家高新技術企業認證。該公司的奧利司他膠囊于 2015 年 4 月在全國上市銷售，并在 2016 年初通過高新技術產品認定。

2016 年 11 月 2 日，中山萬漢申請保護“奧利司他膠囊中降解雜質檢測方法”的發明獲授權，專利號為 ZL201610077367.2。與現有技術相比，本發明的方法采用CortecsC18(Waters，150×4.6mm，2.7μm)色譜柱，通過對流動相梯度洗脫程序進行優化，可將所有的降解雜質和主峰附近難于分離的工藝雜質在同一色譜條件下實現分離，可有效檢測奧利司他膠囊所述降解雜質，解決了奧利司他膠囊中降解雜質的分離測定問題。本方法專屬性強、準確度高、操作方便、運行時間短，從而確保了奧利司他膠囊的質量可控。

2018 年 2 月 2 日，國產知識產權局針對中山萬漢申請的“奧利司他與氨基酸的共晶體及包含該共晶體的藥物組合物”的發明專利(申請號：CN201610884801.8)發出了第一次審查意見通知書。在此通知書中，審查員只對該專利的部分權利要求得不到說明書的支持(不符合專利法第 26 條第 4 款的要求)提出了審查意見。申請人通過縮小權利要求的保護范圍，從而有效地克服了上述缺陷，目前該專利的狀態是“待公告”。

2017 年，中山萬漢就“含有奧利司他與低聚糖的組合物”(CN201710141721.8、CN201710141722.2)、“Ⅰ型奧利司他的制備方法”(CN201710668446.5)申請了發明專利，努力推進奧利司他專利布局。