科技改變生活 · 科技引領未來
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前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在美國，其發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌，成為男性的No.1，在我國的發(fā)病率也越來越高，上升速度遠超歐美國家。前列腺癌的早期癥狀并不典型，很多病人沒有不適或者表現(xiàn)為如同前列腺增生一樣的壓迫癥狀，出現(xiàn)排尿困難、排尿
前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在美國，其發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌，成為男性的No.1，在我國的發(fā)病率也越來越高，上升速度遠超歐美國家。
前列腺癌的早期癥狀并不典型，很多病人沒有不適或者表現(xiàn)為如同前列腺增生一樣的壓迫癥狀，出現(xiàn)排尿困難、排尿中斷、尿線變細的情況，部分病人會出現(xiàn)血尿。當后期出現(xiàn)轉移時，會出現(xiàn)消瘦、乏力、骨痛等癥狀。
前列腺癌的確切發(fā)病機制尚不完全清楚，臨床資料表明它與男性雄性激素——睪酮有關。
我國吳階平院士調查清末的太監(jiān)，發(fā)現(xiàn)他們既沒有患前列腺增生的又沒有患前列腺癌的！
臨床上也發(fā)現(xiàn)，當我們阻斷前列腺癌病人體內(nèi)的雄激素之后，前列腺癌失去了養(yǎng)料來源，就會慢慢得到控制！
因此，對于前列腺癌病人，進行了根治性手術或者根治性放療后，如果判斷屬于中危、高危（腫瘤復發(fā)轉移進展的風險高）；或者術后復發(fā)的前列腺癌；以及病人發(fā)現(xiàn)疾病時，癌癥已經(jīng)轉移，屬于晚期，都建議給予內(nèi)分泌治療——雄激素剝奪，可以延緩甚至逆轉前列腺癌的生長！
一、常用的內(nèi)分泌治療，剝奪雄激素的方法有兩種：
△手術去勢：即切除睪丸。由于手術對男性心理打擊巨大，現(xiàn)在多數(shù)不選擇手術。
△藥物去勢：代表藥物戈舍瑞林（進口藥商品名：諾雷得）及亮丙瑞林（進口藥商品名：抑那通）。
這兩種藥物都是促性腺激素釋放激素的類似物。當給予重復給予大劑量此類藥物后，機體會產(chǎn)生一過性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用，升高睪酮，之后就會抑制自身垂體的促性腺激素。并進一步抑制睪丸生成睪酮，最終使男性雄激素的水平越來越低！
以戈舍瑞林為例，其用法是：
3.6mg，皮下注射，每28天一次；
或者10.8mg，皮下注射，每12周一次。
3.6mg的戈舍瑞林價格為1680元，每月注射一次（10.8mg的價格為3942.54，3月一次，具有價格優(yōu)勢，推薦使用10.8mg劑型的），如果前列腺癌能夠一直被抑制住，似乎也還不錯。然而，前列腺癌遠非那么“老實”！
雖然一開始，即使是晚期前列腺癌，雄激素剝奪的效果都還不錯，但經(jīng)過中位時間為18～24個月的治療，幾乎所有患者的前列腺癌對雄激素的依賴似乎不那么明顯了，漸漸適應了低睪酮環(huán)境，繼續(xù)使用藥物剝奪雄激素也阻擋不住它的生長，進展為“去勢抵抗性前列腺癌”。
一旦進入轉移性去勢抵抗性前列腺癌階段，前列腺癌算真正到了最后一個階段，如果得不得有效的治療，生命的火花即將熄滅！
醫(yī)學家們反思，為什么雄激素剝奪會慢慢失效？
二、雄激素受體抑制劑及最大雄激素阻斷
體內(nèi)的雄激素來源，除了主要由睪丸產(chǎn)生，腎上腺也可以合成少量睪酮，是不是這些少量睪酮給了癌細胞茍延殘喘乃至休養(yǎng)生息的機會呢？
于是，醫(yī)學界提出聯(lián)合雄激素受體抑制劑（代表藥物比卡魯胺、氟他胺）進行最大限度阻斷雄激素。
比卡魯胺（進口藥商品名：康士得）用法：
50mg，每日一次，一盒28片，能吃一個月（價格1118.91元）。
注意：比卡魯胺應在使用戈舍瑞林前3天提前應用或者同時應用，防止使用戈舍瑞林后睪酮的一過性升高！
比卡魯胺與戈舍瑞林兩者合用，最大限度阻斷雄激素，花費每月上升了一千多元。
然而，近幾年的系統(tǒng)回顧結果表明這種聯(lián)用對病人的５年總體生存率改善有限（<5%），而且聯(lián)用除了價格較為昂貴外，還增加了治療相關副作用，包括潮熱、乏力、性欲缺乏、認知障礙、抑郁、骨質疏松和貧血等。這種治療方式雖然有些人仍在用，但并不理想！
醫(yī)學家們還設計了一種間歇性雄激素剝奪方式，就是用一段時間的戈舍瑞林或者亮丙瑞林，再停藥一段時間，以希望癌細胞不要快速耐藥。
不過近期的臨床數(shù)據(jù)表明，間歇性治療除了能改善開始治療３個月的生活質量外，并不能持續(xù)改善生活質量，而且其總體生存情況并不如持續(xù)性治療占優(yōu)勢。因此，2020年歐洲EUA指南已經(jīng)不再推薦此種治療方式。
三、新型內(nèi)分泌藥物，“三劍客”的崛起
正當人們對去勢抵抗性前列腺癌要么化療，要么束手無策之時，新一代雄激素受體抑制劑出現(xiàn)了！
它們就是：阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺！
2011年美國強生公司的醋酸阿比特龍（商品名澤珂）上市。
阿比特龍是細胞色素酶(CYP17)的選擇性抑制劑，而細胞色素酶(CYP17)是雄激素合成的關鍵酶，無論是睪丸還是腎上腺或者腫瘤細胞自身，其合成雄激素都需要這種酶。阿比特龍通過對這種酶的抑制，可以對機體雄激素合成進行全面阻斷，從而延緩前列腺癌的進展。
2011年，F(xiàn)DA批準阿比特龍/潑尼松用于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（最晚期的前列腺癌）。
2012年FDA又批準恩扎盧胺用于轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
恩扎盧胺，（由安斯泰來/輝瑞生產(chǎn)，商品名安可坦?），是一種新的非甾體雄激素受體阻斷劑， 其與雄激素受體的結合力是比卡魯胺的5～8倍，能夠強效抑制雄激素受體的功能。
近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，新型內(nèi)分泌治療在轉移性激素敏感性前列腺癌階段（傳統(tǒng)雄激素剝奪尚未失效時）以及非轉移性去勢抵抗性前列腺癌階段（腫瘤尚未轉移，但傳統(tǒng)雄激素剝奪治療已經(jīng)效果不佳時）的治療有明顯獲益。
因此，新型內(nèi)分泌治療方案逐漸將治療窗口從轉移性去勢抵抗性前列腺癌（最晚期階段）前移至轉移性激素敏感性前列腺癌或無轉移去勢抵抗性前列腺癌這兩種次晚期前列腺癌階段，推遲轉移及耐藥的發(fā)生，從而為患者帶來了更大的生存獲益。
2018年，阿帕他胺在美國上市獲得FDA批準，成為全球首個治療沒有轉移的去勢抵抗性前列腺癌藥物（尚未發(fā)展到最晚期的前列腺癌）。
阿帕他胺（強生公司生產(chǎn)，商品名安森珂?）同樣是一種新的非甾體雄激素受體阻斷劑， 其與雄激素受體的結合力是比卡魯胺的7～10倍，比恩扎盧胺更為強大，同樣具有強效抑制雄激素受體的功能。
“三劍客”的相繼研發(fā)成功，也給國內(nèi)的患者充滿期待。
2015年阿比特龍（商品名澤珂）在我國獲得批準上市，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
2018年阿比特龍新的適應癥在華獲批，用于治療轉移性激素敏感性前列腺癌。
2019年11月20日，安斯泰來/輝瑞恩扎盧胺（商品名安可坦?）在中國獲批上市，同樣用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
2019年11月27日，阿帕魯胺在國內(nèi)獲批上市，成為中國首個用于非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物。
2020年11月，恩扎盧胺再次獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準新適應癥，用于治療有高轉移風險的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
四、“三劍客”是福音還是負擔
三種新型的藥物，對于前列腺癌病人來說是一個福音，然而，看到藥品的價格，又讓不少前列腺癌病人，特別是經(jīng)濟不寬裕的普通民眾望而卻步！
2015年阿比特龍國內(nèi)上市價格37000元一盒（1月的量）！
2019年，恩扎盧胺國內(nèi)上市價格36000元一盒（28天價格）！
同年，阿帕魯胺在國內(nèi)上市，價格為39900元人民幣一盒（1月的量）！
按照最便宜的阿比特龍來計算，一年要44萬，還要加上基礎的戈舍瑞林或者亮丙瑞林的雄激素剝奪治療的兩萬塊錢。
一年46萬的負擔，恐怕很多中國家庭都吃消不起！
看到了生的希望，卻因為用不起而放棄，會讓人更加痛苦！
怎么辦？
國家也在積極想辦法。
2017年醫(yī)保局與生產(chǎn)企業(yè)進行談判，阿比特龍降價到每盒16000元，再加上藥品進入醫(yī)保，能報銷大半，讓經(jīng)濟不寬裕的前列腺癌病人重新看到了希望。
真正讓這種新藥惠及前列腺癌病人的是國家的藥品集中采購招標，集采擠壓了藥品虛高的價格，降價幅度驚人。
在今年1月份進行了全國第二批藥品集中采購招標大降價中。正大天晴生產(chǎn)的醋酸阿比特龍仿制藥，藥價從每盒12200元直降到2800元，降價9400元！比印度版的仿制藥還便宜（一盒3100元左右）！如果再算上醫(yī)保報銷的部分，自付僅有幾百元，讓新型內(nèi)分泌藥物真正為前列腺癌病人帶來了生的希望！
期待未來恩扎盧胺及阿帕他胺也能盡快進入到國家藥品集采名單，“三劍客”努力降低自己的價格，讓前列腺癌病人有更多選擇！
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丁龍遠