科技改變生活 · 科技引領未來
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轉自《國際糖尿病》《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年)》于今天（3月1日）起在全國范圍內正式啟用。全球首個雙胰島素——德谷門冬雙胰島素此次進入醫保目錄，用于其他胰島素或口服藥難以控制的2型糖尿病患者，即現有治療方案血
轉自《國際糖尿病》
《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年)》于今天（3月1日）起在全國范圍內正式啟用。全球首個雙胰島素——德谷門冬雙胰島素此次進入醫保目錄，用于其他胰島素或口服藥難以控制的2型糖尿病患者，即現有治療方案血糖控制不佳，口服藥控制不佳后起始治療或由其他胰島素轉換為德谷門冬雙胰島素均可得到報銷，為更多糖尿病患者帶來福音！
德谷門冬雙胰島素是全球首個可溶性雙胰島素，它由70%的基礎胰島素（德谷胰島素）與30％的餐時胰島素（門冬胰島素）組合而成，可同時覆蓋空腹和餐后血糖，兼顧有效性及安全性，每日隨主餐注射一次或者兩次注射，靈活方便。
鑒于德谷門冬雙胰島素在老年患者中有效性及安全性數據，最新《中國老年糖尿病診療指南》推薦基礎胰島素血糖控制不佳的老年糖尿病患者應轉換為雙胰島素治療（1級推薦），以獲得更好的血糖控制，是臨床中糖尿病管理的優選方案。
雙胰島素制劑技術創新點在哪里？
并非所有的基礎胰島素與餐時胰島素都可以組合而成雙胰島素制劑[1-2]。長效胰島素德谷胰島素穩定的“T3R3”的獨特構象是其與門冬胰島素組合后仍各自獨立穩定存在的基礎[3]。德谷門冬雙胰島素由70%德谷胰島素與30％門冬胰島素組合而成[4]。
研究顯示在制劑中和皮下，德谷胰島素和門冬胰島素各自獨立作用，模擬生理性胰島素分泌，雙相單峰，同時覆蓋空腹和餐后血糖控制[5,6]（見圖1）。基礎成分德谷胰島素避免了中效胰島素NPH注射后的峰值，血糖變異性低、平穩覆蓋全天，低血糖風險小[7]；門冬胰島素組分的增加，使其能兼顧餐后血糖控制，同時起效快速，可隨餐注射，更好地模擬生理胰島素分泌[5,6]。
圖1. 德谷門冬雙胰島素模擬生理性胰島素分泌，同時覆蓋空腹和餐后血糖控制
雙胰島素：獨立互補 協作創新
Onishi研究：在既往未使用胰島素治療的2型糖尿病患者中開展的onishi 研究[8]，結果顯示與甘精胰島素QD方案相比，德谷門冬雙胰島素QD起始，HbA1c控制更優 [估計治療差異：–0.28（–0.46; –0.10）]，德谷門冬雙胰島素組HbA1c<7%且未發生確證性低血糖事件達標率幾乎是甘精胰島素的兩倍（估計優勢比EOR為2.21，P<0.01）（圖2）。
圖2. Onishi研究顯示德谷門冬雙胰島素同樣一針起始，HbA1c控制更優，達標率更高
德谷門冬雙胰島素中的德谷胰島素成分覆蓋全天24小時血糖控制，在基礎組分劑量較甘精胰島素少約30%的情況下能夠達到同樣的空腹血糖控制[ETD：0.15 (–0.29; 0.60)，P=NS]。
主餐前注射，餐后血糖控制更優（估計平均治療差異：-3.2mmol/L，P <0.001），未增加餐后確證性和夜間確證性低血糖發生風險（P <0.001）。在研究結束時，兩組的胰島素劑量和體重增幅相似（P=NS）。相比甘精胰島素，德谷門冬雙胰島素不增加確證性和夜間確證性低血糖風險（P=NS）（圖3）。
圖3. 相比甘精胰島素，德谷門冬雙胰島素不增加確證性和夜間確證性低血糖風險
Start Twice Daily研究[9]：旨在既往未使用胰島素治療的2型糖尿病患者中觀察起始德谷門冬雙胰島素BID治療的有效性及安全性。
研究共入組了394例使用2種口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機給予德谷門冬雙胰島素BID聯合二甲雙胍或門冬胰島素30 BID聯合二甲雙胍治療。結果顯示兩組患者HbA1c降幅相似，但德谷門冬雙胰島素組FPG控制更好（估計平均治療差異：-1.0mmol/L，P <0.001）。同時德谷門冬雙胰島素組確證性低血糖及夜間確證性低血糖發生率更低，分別下降54%和75%（P 均<0.001）。
轉換治療研究[10]：一項前瞻性觀察性研究，入組了既往接受預混人胰島素或者預混胰島素類似物治療的2型糖尿病患者，繼續治療2個月轉為德谷門冬雙胰島素BID治療，觀察轉換治療2個月時的療效、安全性及生活質量的改善。
結果顯示預混人胰島素轉為德谷門冬雙胰島素，早晚餐前/后及平均血糖顯著降低，且患者生活質量得到改善（圖4）。既往使用預混人胰島素的亞組分析顯示預混人胰島素轉換為德谷門冬雙胰島素，平均血糖可進一步降低。
圖4. 預混人胰島素轉為雙胰島素早晚餐前/后及平均血糖顯著降低，患者生活質量得到改善
Intensify Premix研究[11]：一項隨機、開放標簽、達標治療3期研究，旨在觀察既往使用預混胰島素患者轉換為德谷門冬雙胰島素的療效與安全性。
研究入組了既往接受預混人胰島素或自混胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者447例，其中接近半數的患者既往使用預混人胰島素治療。
患者隨機接受德谷門冬雙胰島素BID或者預混胰島素BID方案治療，結果顯示轉換為德谷門冬雙胰島素治療26周后，血糖控制得到顯著改善，其中HbA1c 較基線降低1.2%，FPG降低3.1mmol/L。研究結束時50.4%的患者達到HbA1c <7%的目標。且相較于對照組，確證性低血糖風險降低32%，夜間確證性低血糖風險降低73%。
雙胰島素制劑 vs. 兩種胰島素注射：更簡便！
德谷門冬雙胰島素是可溶性雙胰島素制劑，一種裝置一次注射可提供兩種胰島素。德谷胰島素組分和門冬胰島素組分在制劑中以可溶形態獨立穩定存在，因此德谷門冬雙胰島素在使用前不需要重懸混勻[2,5]。
同時與預混人胰島素注射后30分鐘內必須進食相比，德谷門冬雙胰島素可隨主餐給藥，注射后不需等待即可進食[5,12]。
指南這樣說！
《中國老年糖尿病診療指南》（2021年版）[13]強調老年2型糖尿病患者低血糖風險大且感知低血糖能力差，在制定血糖控制目標、飲食運動方案、血糖監測策略和藥物選擇時應警惕低血糖的發生，同時部分老年人由于認知功能下降、合并癥導致用藥種類較多，指南推薦用藥選擇應兼顧簡便性、依從性，降低多重用藥風險。
雙胰島素每日注射1-2次，與多次胰島素注射療效相當，注射次數少，患者用藥依從性較高，并在老年糖尿病患者中具有與非老年患者相似的藥代動力學、療效和安全性，所以推薦其用于基礎胰島素治療血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者。（圖5）
圖5 老年2型糖尿病患者胰島素治療路徑圖
總結
德谷門冬雙胰島素制劑同時覆蓋空腹和餐后血糖控制，兼顧有效性及安全性，并且每日隨主餐注射一次或者兩次注射，靈活方便，得到《中國老年糖尿病診療指南》的推薦，隨著醫保目錄落地執行，將為2型糖尿病患者帶來多重獲益，造福患者。
參考文獻：
1.Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.；
2.Haahr H,et al. Clin Pharmacokinet. 2017;56:339-354.
3.Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.
4.Havelund, et al. Pharm Res 2015;32:2250–8.
5.德谷門冬雙胰島素注射液說明書
6.Atkin S,et al. Ther Adv Chronic Dis. 2015;6:375-88.
7.Heise et al. Diabetes Ther 2014;5:255–65
8.onishi et al. Diabetes Obes metab 2013;15:826–32.
9.Franek et al. Diabetec Med 2016;33?:497-505
10. Fujimoto et al. Diabetol metab Syndr. 2018;10:64
11.Gregory R Fulche et al. Diabetes Care. 2014;37:2084-90
12. 諾和靈?30特充說明書
13.郭立新等. 中華糖尿病雜志. 2021;13:14-46
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王原一