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本周新聞速讀

餐時胰島素！禮來超速效lispro(URLi)降糖療效媲美Humalog(優泌樂)，降餐后血糖療效更優

兩篇Nature和一篇Nature Medicine指出人體微生物組與前驅糖尿病、炎癥性腸病和早產密切相關

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餐時胰島素！禮來超速效lispro(URLi)降糖療效媲美Humalog(優泌樂)，降餐后血糖療效更優

美國制藥巨頭禮來（Eli Lilly）近日在美國糖尿病協會（ADA）第79屆科學會議上公布了超速效胰島素lispro（URLi）治療1型糖尿病和2型糖尿病的2項關鍵性III期研究（PRONTO-T1D和PRONTO-T2D）的結果。

這2項研究均為隨機、雙盲、對照、達標治療研究，在1型糖尿病和2型糖尿病成人患者中開展，比較了URLi與Humalog（優泌樂，通用名：insulin lispro，賴脯胰島素）分別聯合甘精胰島素（insulin glargine）或德谷胰島素（insulin degludec）的療效和安全性。每項研究分別入組了1222例和673例患者，主要目的是評估治療26周后URLi在A1C相對基線降低方面是否非劣效于Humalog。關鍵次要終點包括餐后1小時、2小時血糖和A1C優越性的比較。

結果顯示，2項研究均達到了非劣效性主要終點：餐時用藥時，在治療第26周，URLi降低A1C方面非劣效于Humalog。此外，在試驗餐測試中，與Humalog相比，URLi顯著降低了餐后1小時（-27.9mg/dL[T1D]，-11.8mg/dL[T2D]）和餐后2小時（-31.2mg/dL[T1D]，-17.4mg/dL[T2D]）血糖峰值。來自1型糖尿病患者的額外研究數據顯示，URLi顯著改善了白天血糖時間。

URLi是一種新的餐時胰島素療法，目前正開發用于更好地管理血糖水平。低血糖是胰島素最常見的不良反應，2項研究中，患者報告的嚴重、夜間或總體低血糖率無顯著差異。

Pronto研究設計為達標治療，這使臨床醫生能夠在相同的血糖控制水平下確定其他重要治療效果的差異，如低血糖率、餐后血糖控制和血糖時間范圍。采用盲法連續血糖監測對PRONTO-T1D研究的一組受試者進行評估，以提供更多關于每日血糖模式的完整信息。數據顯示，在26周時，與Humalog相比，URLi在早餐后4小時內表現出明顯更好的血糖曲線。研究進一步表明，URLi在71-180mg/dl范圍內的白天時間明顯較長（+43.6分鐘），在該范圍內的夜間時間與Humalog相似。

一項針對T1D患者的I期臨床藥理學研究的數據也證明了URLi對餐后血糖控制的作用。結果表明，URLi吸收進入血液的速度明顯快于Humalog、門冬胰島素和速效門冬胰島素。試驗餐測試顯示，與所測試的胰島素相比，URLi也顯示出較低的血糖峰值，與Humalog和門冬胰島素相比具有顯著性差異。此外，URLi的早期血糖曲線與無糖尿病的受試者非常吻合。

基于上述研究結果，禮來已向歐盟和日本的監管機構提交了URLi的上市申請，該公司計劃在今年晚些時候在美國提交上市申請。

禮來高級醫學主任Tom Hardy博士表示：“我們正在開發URLi，以提供一種更接近于胰島素在無糖尿病人群中工作方式的餐時胰島素選擇。如果獲得批準，URLi將提供一種新的餐時胰島素選擇，在臨床試驗中，顯示出與Humalog類似的A1C降低療效，并在試驗餐后顯著改善餐后血糖。”

兩篇Nature和一篇Nature Medicine指出人體微生物組與前驅糖尿病、炎癥性腸病和早產密切相關

2008年，美國國家衛生研究院（NIH）資助了人類微生物組計劃（Human Microbiome Project, HMP）---一個雄心勃勃的項目，類似于人類基因組計劃，旨在描述生活在我們每個人身上的極其復雜的微生物。六年后，該計劃擴展為綜合性人類微生物組計劃（integrative Human Microbiome Project, iHMP），目的是了解身體不同部位的微生物組如何隨著時間的推移以及在各種健康狀況（如妊娠或疾病）中發生的變化。

如今，三項新的研究---兩項發表在Nature期刊上，還有一項發表發表在Nature Medicine期刊上---將微生物組組成與2型糖尿病、妊娠和炎癥性腸病（IBD）關聯在一起。每項研究包括來自數千份血液樣本、活組織樣本和微生物拭子樣本的數據，這些樣本都是長期反復從患者身上采集的。

美國哈佛大學計算生物學家、IBD研究通訊作者Curtis Huttenhower說道，這三項研究的主要發現是“一切都是相互聯系的。一起都在變化，當微生物發生變化時，你能夠觀察到人類作出反應，反之亦然”。

前驅糖尿病（prediabetes）和感染

其中的一項研究擊中了美國斯坦福大學遺傳學家Michael Snyder的痛處。當他被診斷患有2型糖尿病時，他就將他的研究重點轉向這種疾病。諸如Snyder之類的許多患者在遭受病毒感染后被診斷患有糖尿病，但是科學家們并不了解感染和胰島素之間的關聯性。他和他的團隊想要知道相比于那些具有健康的胰島素功能的人， 患有糖尿病或者前驅糖尿病的患者是否對感染作出不同的反應。

他們在四年內跟蹤了106名參與者（其中83人同意將他們的數據開放訪問）。這些參與者中的一半患有前驅糖尿病，這是一種血糖水平升高的病癥，但這種升高水平并不完全達到2型糖尿病的程度。當這些患者說他們身體健康（沒有經歷急性疾病）時，這些研究人員每三個月就會采集一次血液、糞便和鼻腔樣本。他們使用這些樣本來監測這些患者的血糖，并進行深度基因組測序，以表征腸道微生物組的構成，并觀察隨時間的變化。

Snyder告訴《科學家》雜志，“我們對來自宿主的基因組、轉錄組、蛋白和代謝組進行了測序。顯然，對微生物組也是如此。”

如果這些患者報道他們已經生病，接種疫苗，體重增加或經歷其他重大生活壓力（比如結腸鏡檢查），那么這些研究人員要求這些患者更頻繁地提供樣本。在這項研究期間，32名患者有呼吸道感染。

他們發現患有前驅糖尿病或存在功能失調的胰島素受體信號轉導的患者對呼吸道病毒感染的反應受到破壞和發生延遲，他們認為這可能導致延長的低水平炎癥，已知這會加重糖尿病等疾病。與具有健康的胰島素受體信號轉導的患者相比，來自胰島素受體信號轉導存在功能障礙的患者的鼻腔和腸道微生物組在對這種感染作出的反應中發生不同的變化。

更重要的是，微生物組成在人與人之間的差異大于一個人在生病或健康時的差異。Snyder說，這意味著“在一個人健康的時候記錄他的個人資料是非常非常重要的，這樣當他患病時你就能盡早地看到他的任何變化。”

炎癥性腸病（IBD）

在第二項研究中，Huttenhower和他的同事在他們的IBD患者樣本中發現了類似的特殊現象。他說，“這種疾病發作的確切方式因人而異。令人吃驚的結果之一就是每個人都是如此的不同。”

Huttenhower團隊隨訪了132名患者，每名患者隨訪一年。這些患者使用家庭收集試劑盒并每兩周將糞便樣品郵寄給這些研究人員。該團隊還分析了這些患者每季度的血液樣本和結腸鏡檢查中獲得的活組織樣本。

IBD是一種自身免疫疾病，但是這些樣本顯示這不僅僅是免疫系統受到破壞。克羅恩病和結腸炎（兩種類型的IBD）的已知生物標志物是血液中的抗體，但這些抗體僅在腸道微生物組中也發生變化時存在。

Huttenhower說，“這不僅僅是免疫系統在克羅恩病或潰瘍性結腸炎期間受到破壞，在疾病活動期間尤其如此。當腸道中存在微生物和生物化學變化時，你還可以看到你也可以看到免疫系統對體內抗體的變化做出反應。”

懷孕和早產

第三項研究沒有跟蹤疾病，而是跟蹤與懷孕有關的微生物多樣性的變化---特別是那些以早產分娩結束的懷孕。

科學家們在照料出生后的早產兒方面取得了巨大進步，但仍然無法預測早產兒何時可能產下。

在美國，非洲裔女性比任何其他女性更有可能過早分娩。為了更好地理解這一人群中的這個問題，美國弗吉尼亞聯邦大學微生物學家和免疫學家Greg Buck和他的團隊分析了來自1527名參與多組學微生物組研究-懷孕計劃（Multi-Omic Microbiome Study-Pregnancy Initiative, MOMS-PI）的婦女的一部分樣本。這個懷孕婦女群體的大多數人是非洲裔，最終45名女性早產（定義為妊娠持續時間少于37周）和95名女性足月分娩。

Buck說，“問題是，我們是否可以確定任何微生物特征或多組學特征信息，這些特征將讓我們了解如何預測早產風險或者讓我們了解細菌[導致早產]的機制。”

Buck團隊在這些女性的整個懷孕期間的每次預約中都收集了她們的陰道微生物組樣本。與其他研究一樣，他們以身體其他部位作為參照研究了這些樣本，同時收集分娩時的臍帶血和胎盤組織以及其他微生物樣本。

Buck團隊鑒定出與早產相關的某些細菌類群。Buck說，最令人驚訝的是，這些信號在懷孕早期時似乎最大，而不是在接近分娩時。之前的研究已表明在懷孕的前三個月，陰道微生物組是非常多樣化的，但是整個妊娠期間，這種多樣性會減少，微生物群落變得以乳酸桿菌為主。在這項新的研究中，潛在早產的跡象隨著微生物多樣性的減少而消失。

美國馬薩諸塞大學營養微生物學家David Sela（未參與這項新的研究）將稱這項研究是“可擴展的”和“執行得很好”，并補充道，與早產有關的微生物的鑒別可能有朝一日有助于人們開發出干預措施。

然而，Buck和他的同事們迄今為止還沒有準備好沒有準備好大膽宣稱他們可以預測哪些孕婦會早產。目前還不清楚大規模的iHMP計劃的科學研究將有多大的實用價值。

加拿大西安大略大學微生物學家和免疫學家Gregor Reid（未參與這三項研究中的任何一項）說道，“在這些微生物組研究產生可行的結果和得到驗證之前，我們并不知道它們是具有高影響力，還是僅僅是成本高昂的關聯研究. . . .我們并不需要僅僅是追蹤他人，而是需要測試干預措施。”

2型糖尿病新藥！諾和諾德口服版semaglutide降糖療效媲美年銷38億美元Victoza（利拉魯肽）

糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日在美國糖尿病協會（ADA）第79屆科學會議上公布了口服版semaglutide（索馬魯肽）治療2型糖尿病的IIIa期臨床研究PIonEER 4的數據。目前，口服版semaglutide治療2型糖尿病的監管申請在美國和歐盟已進入審查。

該研究是一項52周、隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物和安慰劑對照、平行組、多中心、多國、三臂臨床研究，在711例接受二甲雙胍（聯用或不聯用SGLT-2抑制劑）血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者中開展，調查了14mg劑量口服semaglutide相對于Victoza（liraglutude，利拉魯肽）和安慰劑的療效和安全性。研究中，患者以2:2:1的比例隨機分配至14mg劑量口服semaglutide、Victoza（1.8mg）、安慰劑。主要終點是糖化血紅蛋白（HbA1c）從基線至治療第26周的變化。關鍵次要終點包括HbA1c和體重從基線到第52周的變化。

研究中，采用2種不同的統計方法來評估口服semaglutide的效果。主要統計方法名為治療方針（TPol）評估法，不論試驗藥物是否中斷治療和/或使用急救藥物。次要統計方法名為試驗產品（trial product）評估法，該方法假設所有患者仍在接受試驗藥物治療，且未使用急救藥物。

結果顯示：當采用主要統計方法時，在第26周主要終點HbA1c降低方面，14mg劑量口服semaglutide組與Victoza組相比具有非劣效性（1.2% vs 1.1%）、與安慰劑組相比表現出優越性（1.2% vs 0.2%）。在第52周次要終點HbA1c降低方面，口服semaglutide與Victoza組相比（1.2% vs 0.9%）及與安慰劑組相比（1.2% vs 0.2%）均表現出統計學意義的顯著降低。體重方面，口服semaglutide組在第26周均優于Victoza組和安慰劑組（分別降低：4.4公斤、3.1公斤、0.5公斤）、在第52周與Victoza組和安慰劑組相比具有統計學意義的顯著降低（分別降低：4.3公斤、3.0公斤、1.0公斤）。

當應用次要統計方法時，第26周和第52周，14mg劑量口服semaglutide組與Victoza組和安慰劑組相比HbA1c均表現出顯著降低（第26周：分別降低1.3%、降低1.1%、0.1%；第52周：分別降低1.2%、降低0.9%、增加0.2%）。此外，在第26周和52周，14mg劑量口服semaglutide組與Victoza組和安慰劑組相比體重均表現出顯著降低（第26周分別降低4.7公斤、3.2公斤、0.7公斤；第52周分別降低5.0公斤、3.1公斤、1.2公斤）。

研究中，最常見的不良事件是惡心，隨時間推移，惡心發生率逐漸減少。口服semaglutide組惡心發生率為20%，Victoza組合安慰劑組為18%和4%。因不良事件中止治療的患者比例，口服semaglutide組為11%，Victoza組為9%，安慰劑組為4%。

semaglutide是一款新的長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，以葡萄糖濃度依賴性機制促進胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風險較低。該藥還能夠通過降低食欲和減少食物攝入量誘導減肥、顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風險。

2017年12月初，每周一次皮下注射劑型semaglutide獲得美國FDA批準，以Ozempic上市銷售，該藥被譽為全球最好的GLP-1激動劑，2024年的全球銷售額預計將達到42.5億美元，僅次于禮來的GLP-1激動劑Trulicity。目前，諾和諾德也正在開發口服版semaglutide。醫藥市場調研機構evaluatePharma預計，作為全球首個口服版GLP-1受體激動劑，口服版semaglutide具有非常好的商業前景，2024年預計銷售額將達到22.3億美元。

Victoza（liraglutide，利拉魯肽）是一種每日一次皮下注射給藥的GLP-1受體激動劑，由諾和諾德研制并于2010年推向市場，該藥目前是全球最暢銷的GLP-1受體激動劑，2018年全球銷售額高達38.56億美元。

口服胰島素能否改寫糖尿病巨頭百年博弈結局？

作為歷史最悠久的生物藥物之一，胰島素是第一個重組蛋白藥物，對于人類健康和新藥開發都具有里程碑式的意義。胰島素的發展史也是一個好故事。里面有個體人物的執拗與命運的巧合，有關鍵公司的崛起與分分合合，有商業的貪婪與博弈，唯獨創新沒有終點。

目前全球市值230億美元的胰島素市場中有80%以上為三代胰島素，以一周一次的胰島素攝入和口服胰島素為新熱點。目前，口服胰島素研發公司已和中國生物技術企業建立合作關系，一旦產品上市，中國的糖尿病患者將率先使用新藥。

口服胰島素從構想走到臨床，同樣經歷了諸多波折，一邊是少有的幾家公司公布積極結果，另一邊則是更多的糖尿病公司折戟艱難的研發征程。此外，作為全球醫療中心和風向標的美國，也一直深陷胰島素價格逐年攀升的困境中，甚至需要行政壓力對其進行干預；而在2019年第一季度幾項胰島素新技術的問世終于又讓人看到一絲進步的曙光。

特別是2019年3月，曾一度遭遇口服胰島素研發滑鐵盧的生物制藥公司諾和諾德重振旗鼓，向FDA提交了批準口服藥Semaglutide用于降低2型糖尿病患者發生重大心血管事件（MACE）風險的申請。

此外，中國糖尿病市場的動向也引人矚目。由于治療水平不等和市場準入等原因，國內糖尿病用藥市場與全球迥異：在醫療機構，各類藥物平分秋色；在零售端，口服降糖藥占主要市場份額。在2019年胰島素新技術爆發的第一季度，更是有公司瞄準了中國市場切入口，希望“借道”國內企業進軍新市場。

為此，動脈網回顧了胰島素波瀾壯闊的發軔歷程，以及最新進展。而一個好故事，當從關鍵人物登場講起。

兩位諾獎得主的誕生與兩大巨頭的崛起

1869年，德國病理學家保羅·蘭格爾翰斯（Paul Langerhans，1847-1888）發現了胰島，胰島因而得名“Islets of Langerhans”；當時，蘭格爾翰斯認為這是一種神經細胞。1910年，英國生理學家Edward Albert Sharpey-Schafer（1850-1935）經過研究，提出糖尿病是由于缺乏胰腺在正常狀態下分泌的一種物質所導致，他將這種物質命名為Insula。

直到1917年，從一戰返回祖國的弗雷德里克·班廷為謀生開起了診所，同時在一家醫學院任職以補貼家用。1920年，班廷在備課時看到一份病例報告，發現一個病人因為胰臟導管被結石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎縮，但胰島細胞依然存活良好。班廷感到大受啟發：如果給動物導管進行手術結扎，等到消化腺就能提取具有活性的胰島素了。

此時的班廷躊躇滿志，毅然“裸辭”所有工作，回到母校多倫多大學尋求糖尿病權威麥克萊德教授的幫助。麥克萊德對這個愣頭青的想法不以為然，不過還是為班廷的執著作出讓步。

最終，班廷申請到了一間實驗室和作為實驗材料的10條狗，學院還另派給他一個年輕的助手查爾斯·貝斯特。

在胰島素真正被發現之前，糖尿病是一種廣泛存在而且極具死亡威脅的疾病，病人別無選擇，只能采取饑餓療法，但療效未知。與此同時，眾多科學家試圖從胰腺中提取胰島素，但是都以失敗告終，因為胰島素會隨著胰腺的破壞被消化酶破壞。

但班廷和貝斯特的實驗在此時迎來了轉機，一條用于實驗的狗在注射了胰島素后血糖回復正常。接下來，兩人買回牛胰臟進行重復實驗，并直接用酸化酒精處理破壞胰臟的消化酶，防止胰島素降解。甚至，兩人還給自己也注射了牛胰島素，以證明其安全性。

隨后，班廷的一位同學李斯特因糖尿病病情惡化而上門求助，班廷和貝斯特給他注射了牛胰島素，李斯特的狀況很快得到好轉——實驗終于成功，然而當時兩人制備的胰島素已經用光了。恰好，此事傳到了麥克萊德耳中，他意識到事情的重要性，開始調動全部資源推進胰島素的研究。而班廷和貝斯特并不是在孤軍作戰，多倫多大學實驗室的生物化學家克里普進一步純化了牛胰島素。

值得一提的是，幾位科學家申請了專利，并以每人一美元的象征性價格將專利權轉讓給多倫多大學；同時，為了進行推廣應用，他們還將專利授權給禮來、諾和諾德多家企業進行商業化生產。

胰島素就此從實驗室走向商業化市場。

當禮來在1923年上市了第一支商品化的胰島素，往后成為知名醫藥巨頭的諾和諾德還處于發跡狀態。

1922年，諾貝爾生理學醫學獎獲得者August Krogh和身為醫學博士的夫人Marie Krogh應邀到耶魯大學訪問，恰好聽到了關于班廷、貝斯特用牛胰臟提取物治療糖尿病的報告。Marie Krogh對此非常感興趣，因為她本人就是一位二型糖尿病患者。兩人隨即寫信給麥克萊德希望進行商談。在于北歐地區生產銷售胰臟提取物的授權協議達成后，夫婦二人與Hans Christian Hagedorn醫生合作，建立了諾德胰島素實驗室（Nordisk Insulin laboratorium）。1923年春天，第一位糖尿病患者注射了這些實驗室生產的胰島素。隨后諾德胰島素實驗室開始上市銷售這種胰島素產品，這一年也就被認為是諾德的創立之年。

成立之初的諾德面臨的首要問題便是：誰來主持胰島素生產設備的制造。1924年加入諾德、擁有罕見發明天賦的機械學家Harald Pedersen成了首選。

令人意外的是，Harald Pedersen與Hans Christian Hagedorn總合不來，一怒之下憤而辭職。順便帶走了自己的弟弟、藥學家Thorvald Pedersen。Thorvald Pedersen此前在諾德負責分析胰島素生產相關的化學制備工藝。兩兄弟開始自己研制胰島素，并在1924年制備了穩定的胰島素液態制劑。Harald Pedersen發明了沿用至今的胰島素注射器——諾和針（Novo Syringe）。

起初，Pedersen兄弟想回頭與諾德合作，將自己的胰島素產品推向市場。諾德不肯原諒兩位出走的“叛將”。于是兩兄弟開始自主創業，將公司命名為諾和（Novo TerapeutiskLaboratorium），以銷售諾和研制的胰島素和諾和針，結果一舉超越了諾德。

自此，兩家胰島素公司開始了長達數十年的競爭。諾德在新品研發方面突破不斷。1936年，Hans Christian Hagedorn和Norman Jensen發現魚精蛋白可以起到延緩胰島素釋放的作用，中性魚精蛋白胰島素隨后在1946年上市，并以Hans Christian Hagedorn的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn，簡稱NPH。

Hans Christian Hagedorn并未能如愿超越老對頭，諾德的整體市場表現總比諾和稍遜一籌。到1989年，如果給世界胰島素制造商排個名次，諾德名列第三，第二名正是諾和。

此時，胰島素在各大公司技術與市場的博弈中擺脫了動物胰島素階段，進入基因重組人胰島素階段。各大巨頭的斗爭也進入白熱化。

終于，戲劇性的轉折出現了。出于戰略考量，兩家公司最終“握手言和”，組成一家全新的公司，即諾和諾德。世界最大胰島素生產商就此誕生，這樣的市場格局延續至今。

新世紀，新轉機

諾和諾德進入21世紀后沒有停下發展的腳步。此時重組人胰島素的銷售額增長逐漸進入停滯狀態，市場占比從2000年的90%下降到了2015年的14%。諾和諾德需要嘗試革新胰島素給藥形式，同時迎接來自世界其他地區糖尿病巨頭和胰島素新型給藥技術的問世帶來的挑戰。

事實上，自胰島素商用以來，注射型給藥的形式就霸占了胰島素市場的主流地位。在1924年，即諾德實驗室誕生的第二年，由于注射行為帶來的不便與皮肉之痛，口服胰島素的概念隨即出現在專業論文中。然而即便科學團體持續不斷地攻克技術上的難題，到今天為止，全球的糖尿病患者除了仍然要與疾病本身展開拉鋸戰外，還要繼續面對給藥形式的不便和對注射的恐懼。

這種狀況在進入21世紀后迎來轉機。

2006年，生物醫藥公司Oramed Pharmaceuticals（NASDAQ：ORMP）在以色列耶路撒冷哈達薩大學醫療中心建成，因其在口服胰島素技術上的突破而備受關注。2015年，Oramed Pharmaceuticals與合肥天匯孵化技術有限公司（HTIT）達成戰略合作，并獲得5000萬美元投資，用于支持公司具有革命性的旗艦產品——口服胰島素膠囊（ORMD-0801）的開發，該產品在當年已完成臨床IIb期實驗。

但在2016年，諾和諾德突然宣布取消其口服胰島素候選物I338的開發計劃，盡管這種胰島素藥片的II期試驗已經成功。業內仍猜測諾和諾德是迫于藥物生產的高門檻和緊張的財務預算而不得不放棄研發計劃。也同樣是在這一年，諾和諾德主導研制的胰島素筆有取代胰島素泵成為主流。

據統計，大部分胰島素用戶，約70%至93%（因使用的數據和研究的地域而有所差別）都在使用胰島素筆，從而免去了去用注射器在胰島素藥瓶中抽取胰島素的煩瑣過程。

口服胰島素因為諾和諾德的退出，距離上市又遠了一步。此時，全球就僅剩兩家公司在該領域繼續深耕，除Oramed Pharmaceuticals之外，還有位于美國俄亥俄州的生物醫藥公司Diasome Pharmaceuticals。

該公司的口服胰島素HDV-I利用肝細胞靶向脂質體將胰島素定向輸送到肝臟，通過促進肝臟對葡萄糖的吸收，達到降糖的目的。HDV-I目前正進行臨床III期實驗。

新一輪轉機再度出現。到了2019年，一度陷入沉寂的口服胰島素技術在第一季度迎來爆發。

2019年2月13日，美國麻省理工學院根據豹紋陸龜的平衡原理，巧妙運用仿生學設計了一種口服胰島素的新裝置。

3月，總部位于加利福尼亞州圣何塞的Rani Therapeutics宣布完成了其機器人膠囊RaniPill的首次人體試驗，該膠囊旨在從消化道內提供可注射的生物療法，以取代生物制劑的體外注射。Rani Therapeutics董事長兼首席執行官Mir Imran表示未來幾個月會用奧曲肽（一種治療肢端肥大癥的藥物）對RaniPill膠囊進行人體測試。一旦實驗成功，這種膠囊也有望成為口服胰島素的新載體。

除口服胰島素外，其他基于胰島素的技術改革和創新型療法也走進公眾視野。

2019年2月14日，美國食品和藥物管理局（FDA）通過全球首個具有交互操作技術的胰島素泵——t：Slim X2的上市許可。這款胰島素泵為Tandem Diabetes Care公司產品，用于為患有糖尿病的兒童和成人提供皮下胰島素注射。同時，該產品支持患者根據個人偏好調整他們的糖尿病管理設備。

當月，日內瓦大學（UNIGE）宣布在糖尿病療法上有了新的進展：研究人員已經將其他胰腺細胞轉化為可以分泌胰島素的細胞，且在治療糖尿病的小鼠模型中看到了治愈的可能性。

不過，需要指明的是，以上于2019年出現的新技術目前也處于初步試驗階段。

相比Oramed Pharmaceuticals和Diasome Pharmaceuticals在領域內相對成熟的技術，這些技術還未達到與之抗衡的能力。但相比胰島素注射給藥，口服給藥對患者人群具有更難以抵擋的吸引力，包括增加患者的舒適感和服藥依從性、降低感染風險、簡化在兒科醫療中的應用、在全身接觸前進行首過代謝、具有成本效應等。這些優點使口服給藥成為最受歡迎的首選藥物給藥途徑，一旦真正走向市場，其覆蓋能力不容小覷。

“我不是藥神”美國版

不過，糖尿病患者們對自己的治療現狀，并不滿意。偏負面的輿論終會匯集成暗流甚至一場風暴，從而影響胰島素的市場走向。

考慮到四位胰島素開山鼻祖以每人一美元的象征性價格轉讓專利權，而今醫用胰島素的高昂價格也就格外容易與過往印象形成強烈反差。以禮來藥用胰島素優泌樂（Humalog）為例，其價格從從1996年的21美元躍升至今天的275美元，增長了13倍。如今，3瓶10毫升裝的胰島素需花費822美元（約合人民幣5754元），讓美國醫保都難以承擔。

與藥價同時增長的還有全球糖尿病患者的數量。據2017年國際糖尿病聯盟公布的《全球糖尿病地圖》預計，到2045年，糖尿病患者可能達到6.29億。

2017年全球七大藥品市場中，18個胰島素原研藥物銷售金額為221.41億美元。據此推算，加上仿制藥的銷售金額，全球胰島素總體市場已超過了350億美元的規模，占據了糖尿病治療的半壁江山。

在“胰島素價格要趕上房價”的夸張呼聲下，作為醫藥公司的“背鍋典型”，禮來迅速成為眾矢之的。

一方面，只有廉價醫保的糖尿病患者苦不堪言；另一方面，各大糖尿病巨頭的胰島素價格節節攀升。美國糖尿病協會甚至在今年年初呼吁美國國會進行干預，以持續對各大胰島素制造商施壓的方式控制胰島素價格。

事實上，除了醫療保險制度的因素外，胰島素的高昂價格還有其他誘因：

1.生產商的壟斷機制，相互競爭的品牌推動彼此價格上漲而形成“同步定價”的局面；

2.胰島素不斷改良，不斷獲得新專利，使得仿制藥無法進入市場，價格居高不下。

禮來不幸地成為國會“殺雞儆猴”的首個打擊對象之一。同行的“插刀”也來得及時又湊巧。2019年4月9日，胰島素市場后來居上的霸主賽諾菲宣布擴大其已有一年歷史的“胰島素儲蓄計劃（Insulins Valyou Savings Program）”，這將使公司一些胰島素產品的價格降至每月99美元。

賽諾菲表示，從6月份開始，美國人每月可以花99美元購買最多10盒注射筆或10毫升的注射液，但該胰島素儲蓄計劃不包括賽諾菲的聯合使用胰島素產品。

腹背受敵，壓低價格已是箭在弦上、不得不發的狀態，但考慮到藥物背后高昂的研發和實驗成本，拿自家胰島素開刀的行為未免得不償失，禮來也向賽諾菲學了一招。

在賽諾菲推出胰島素計劃后，禮來開始以低于半價的價格出售重組賴脯胰島素Humalog U100的授權仿制藥。這種仿制藥每瓶價格為137.35美元，五只套裝定價為265.20美元。新產品將被命名為Insulin Lispro，并通過禮來子公司進行銷售。

考慮到由賽諾菲主動發起的胰島素計劃必然會帶來降價的連鎖反應，禮來仿制自家藥物的做法，也讓本就難進入主流市場的胰島素仿制藥無處可去，可謂再度鞏固了自身在胰島素市場的壟斷地位。

行業大佬要穩固市場地位，但計劃總趕不上變化。上市前夕的口服胰島素和他背后的公司們，有自己的未來故事要講。

另一方面，一個龐大的市場尚有待開辟：據統計，2017年全球糖尿病患者人數約為4.25億，而中國是全球糖尿病患者人數最多的國家，同年糖尿病人數為1.14億，預計到2045年將達到1.5億左右。目前，已經有公司在暗中行動。

據悉，2019年3月27日，Oramed Pharmaceuticals的口服胰島素膠囊（ORMD-0801）獲得中國國家藥品監督管理局批準，即將展開中國地區臨床試驗。這意味著口服胰島素或將正式與中國廣大糖尿病患者見面。

此外，Oramed Pharmaceuticals還力圖將其技術驅動力發揮到最大，除了在中國市場“借道”天麥生物之外，該公司還得到日本、澳大利亞和新西蘭等全球27個國家的專利局對其技術5項專利批準和保護。由此一來，Oramed Pharmaceuticals的技術不僅得到了檢驗，還順便為其口服給藥的傳遞方法建立了國際據點。

而美國公司Diasome Pharmaceuticals官方尚未正式發布其口服胰島素產品的全球市場戰略布局。在這樣的背景下，一旦Oramed Pharmaceuticals口服胰島素上市，無論在價格上還是在市場上，都會對全球現有胰島素巨頭的壟斷現狀產生沖擊，面對新技術迅速市場化的壓迫感，像諾和諾德這樣專注糖尿病領域的公司也極有可能從加快新藥研發和調整胰島素價格這兩方面去重新規劃市場布局。

屆時，全球胰島素市場又會掀起新一輪技術與價格博弈的風暴。

2型糖尿病重磅！禮來Trulicity(度拉魯肽)在廣泛患者群體中顯著降低心血管事件(MACE)風險

美國制藥巨頭禮來（Eli Lilly）近日在美國糖尿病協會（ADA）第79屆科學會議上公布了評估每周一次胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）降糖藥Trulicity（dulaglutide，度拉魯肽）治療2型糖尿病患者的心血管（CV）預后研究REWIND詳細數據。結果顯示，與安慰劑相比，Trulicity將主要不良心血管事件（MACE 3：非致死性心肌梗死[心臟病發作]、非致死性卒中、心血管死亡）風險顯著降低了12%，在伴或不伴CV疾病的患者中具有一致的MACE效應。在整個研究過程中，CV風險持續降低。

根據該研究結果，Trulicity是第一種在入組的大部分患者存在CV危險因素但無CV疾病的患者研究中顯著降低MACE事件的2型糖尿病藥物。將Trulicity添加至2型糖尿病方案將使廣泛的人群受益。

REWIND是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估每周一次Trulicity 1.5mg相對于安慰劑（均添加至標準護理）對2型糖尿病成人患者CV事件的作用。主要CV終點為主要不良心血管事件（MACE 3：包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的首次發生時間，次要終點包括主要CV終點中每個組成部分，以及包括視網膜或腎臟疾病在內的復合臨床微血管預后、不穩定性心絞痛住院、需要住院治療的心衰、需要就診的緊急心衰、全因死亡率。研究共入組了全球24個國家的9901例2型糖尿病患者，這些患者平均病程為10.5年，平均基線A1C為7.2%。該研究中，雖然所有患者都有心血管危險因素，但僅31%患者在基線時存在CV疾病。

結果顯示，該研究達到了主要療效目標：在整個研究群體中，與安慰劑相比，Trulicity顯著降低了MACE事件風險（HR=0.88，95%CI:0.79-0.99），這一療效在各個亞組中均保持一致：（1）存在CV疾病（HR=0.87, 95% CI: 0.74-1.02）和不存在CV疾病（HR=0.87, 95% CI: 0.74-1.02）；（2）基線A1C≥7.2%（HR=0.86, 95% CI: 0.74-1.00）和基線A1C＜7.2%（HR=0.90, 95% CI: 0.76-1.06）；（3）女性（HR=0.85, 95% CI: 0.71-1.02）和男性（HR=0.90, 95% CI: 0.79-1.04）。

MACE 3的各個組成部分均表現出風險降低，包括心血管死亡（HR=0.91，95%CI:0.78-1.06）、非致命性心臟病發作（HR=0.96，95%CI:0.79-1.16）和非致命性中風（HR=0.76，95%CI:0.61-0.95）。此外，Trulicity進一步顯示降低了復合微血管結局（HR=0.87，95%CI:0.79-0.95）。對腎臟結局的分析表明，長期使用Trulicity與2型糖尿病患者腎臟疾病進展降低有關。

除了長期隨訪評估心血管結局外，REWIND研究還提供了Trulicity治療糖尿病療效的其他證據。與安慰劑相比，Trulicity使整個研究群體的A1C從中位基線7.2%降低（A1C：-0.46%[Trulicity]，+0.16[安慰劑]；體重：-2.95kg[Trulicity]，-1.49kg[安慰劑]）。該研究中，Trulicity的安全性與GLP-1受體激動劑類一致。導致Trulicity治療中斷的最常見不良事件是胃腸道事件。

REWIND研究與其他CV預后臨床研究截然不同，這是由于入組該研究中已確診CV疾病的患者較少，這也使得能夠在廣泛的2型糖尿病患者群體中評價Trulicity的CV效應。重要的是，REWIND研究的中位隨訪時間超過5年，是所有GLP-1RA CV預后研究中隨訪時間最長的研究。此外，該研究也是迄今為止所有糖尿病CV研究中具有最低基線A1C（7.2%）、女性（46.3%）與男性（53.7%）比例均衡的一項研究。這種患者群更能代表臨床實踐中常見的2型糖尿病患者。相比之下，其他CV預后研究中有更高比例的患者存在較高的基線A1C、并有更高比例的患者在基線時確診CV疾病。

REWIND研究主席、麥克馬斯特大學和漢密爾頓健康科學學院人口健康研究所副所長及醫學教授Hertzel Gerstein表示：“REWIND是一項雄心勃勃的研究，評估了Trulicity是否能保護無CV疾病患者免于經歷首次CV事件，以及在存在CV疾病患者中是否能預防之后發生的CV事件。該研究結果顯示，Trulicity在廣泛的2型糖尿病群體中有效地降低了MACE事件風險，這些數據非常令人信服。”

Sci Rep：科學家們在貓腸子里找到了糖尿病的發病線索

除了人類和靈長類動物之外，貓是唯一一種自發產生2型糖尿病的動物。因此，研究人員有希望研究糖尿病是如何在貓這一物種中發展的，以便更多地了解這種疾病。

如今，來自哥本哈根大學的一個跨學科研究團隊通過在貓身上進行研究，更加深入地了解了這種疾病。這項新研究表明，患有糖尿病的貓的腸道細菌成分與健康貓的成分不同。

“我們可以看出，糖尿病患者腸道細菌的多樣性會降低。在人類中已經檢測到相同的情況。”作者說道。在未來，研究人員希望能夠使用這樣的研究來更好地了解貓的糖尿病發病機制以及治療方法，同時增強我們對人體葡萄糖代謝和糖尿病的認識。

“我們希望更多的研究人員希望合作研究貓的糖尿病，因為在某些方面，這些研究比涉及人類的研究更容易控制。例如，我們可以精心控制貓的營養，從而消除任何影響實驗結果的元素，可以獲得更穩定的結果。

此外，研究人員現在正在嘗試建立一個完整的貓腸道細菌庫，為此，他們將繼續與丹麥自然歷史博物館的研究人員合作。

星期二 6月11號

為什么奶酪可以控制血糖？

奶酪是一種既營養又美味的食物，是嗎？

一方面，奶酪是鈣、鎂、維生素A、B2和B12等礦物質的絕佳來源，更不用說它還是一種完整的蛋白質。

另一方面，奶酪也是我們飲食中飽和脂肪和鈉的重要來源。為了降低飽和脂肪的攝入量，有時推薦食用低脂奶酪以降低心血管疾病的風險。

然而，矛盾的是，現在越來越多的證據表明，吃大量奶酪的人患心血管疾病的風險并不高，包括2型糖尿病。

Catherine Chan教授在阿爾伯塔大學的研究小組研究了低脂奶酪和普通脂肪奶酪對糖尿病前期大鼠體內胰島素抵抗的影響。結果發現這兩種奶酪都能降低胰島素抵抗，而胰島素抵抗對維持正常血糖很重要。

為什么使用老鼠

此前許多關于奶酪對心血管疾病(CVD)影響的研究都是觀察性的研究。換句話說，研究人員多年來一直在研究大量人群的日常飲食行為，然后將食用奶酪(和其他乳制品)的數量與罹患心血管疾病(如高膽固醇或冠狀動脈疾病)的風險聯系起來。

2016年發表的一項觀察性研究調查發現，奶酪對多種CVD風險因素有中性或有益的影響

這些研究對于建立與日常飲食模式相關的趨勢非常有用，但它們不能確定某種特定的食物會導致或預防某種特定的疾病。

為了更好地理解因果關系，在受控環境下研究食物的影響是有用的。這些研究可以在人類身上進行，但也有局限性。因此，在實驗室動物身上的研究也可以是有用的，特別是在理解生化機制方面。

奶酪和胰島素抵抗

胰島素抵抗是一種常見的隨著年齡增長和肥胖而發展的疾病，可導致高血糖、CVD和2型糖尿病的危險因素。

他們的目的是比較食用低脂奶酪和普通脂肪奶酪對胰島素抵抗的影響，并探索可能解釋任何觀察到的影響的生化機制。

研究人員使用了一個大鼠胰島素抵抗模型，它與人類有許多共同的特征。他們通過給老鼠喂大量的豬油來建立這個模型。四周后，將大鼠分為三組：1)豬油日糧、2)豬油日糧和降脂切達干酪、3)豬油日糧和常規脂肪切達干酪。

所有的飲食都含有相同的脂肪總量，只是脂肪的來源不同(豬油和奶酪)。這些老鼠又繼續吃了8周。

在他們的研究中，最有趣的發現是降低和正常脂肪的切達奶酪都降低了大鼠的胰島素抵抗。這表明奶酪的有益作用可能與脂肪含量無關，而是與蛋白質或鈣等其他成分有關。

黃油和奶酪

自從他們開始研究以來，文獻中出現了一些關于人類的新研究。拉瓦爾大學和馬尼托巴大學的一組研究人員比較了食用不同來源脂肪對腹部肥胖男性和女性的影響。飲食持續時間為四周，并對所有參與者進行了評估。研究人員將黃油、奶酪、橄欖油和玉米油飲食(32%的卡路里來自脂肪)與碳水化合物含量較高的飲食(25%的卡路里來自脂肪)進行了比較。

研究人員檢測了血糖和胰島素水平(這是胰島素抵抗的間接指標)，發現任何脂肪都沒有效果。然而，由于血液樣本是在禁食后采集的，所以關于血糖的信息是不完整的。

另一項研究將低脂奶酪與普通奶酪進行了比較，發現在心血管疾病風險因素人群中，LDL-膽固醇特征沒有總體差異，但沒有檢查血糖相關的結果。

改變血液代謝物

在他們的研究中，他們還研究了奶酪喂養后血液中的代謝物是如何變化的，并發現在低脂奶酪和普通奶酪中也有類似的效果。

這些變化與一種叫做磷脂的特殊分子有關，磷脂在人體中有許多功能。有趣的是，低循環磷脂與人類的糖尿病和胰島素抵抗有關。

以豬油為食的大鼠的磷脂水平較低。這些在吃奶酪的老鼠身上都是正常的。

研究人員現在正在進行這方面的研究--了解奶酪如何調節磷脂代謝，以及這與胰島素抵抗的關系。

口服索馬魯肽更新3期結果 降血糖還能減體重

近日，諾和諾德（Novo Nordisk）公司在美國糖尿病協會（ADA）年度大會上公布了其口服索馬魯肽的兩項3a期臨床試驗最新數據。與對照藥物相比，在2期糖尿病患者中，它不僅能夠降低患者血糖，還可以幫助減輕體重。

作為一種天然人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物，索馬魯肽能以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物攝入量。在過去的一系列臨床試驗中，它已展現出不俗的療效。

本次公布的數據分別來自PIonEER 2和PIonEER 4臨床試驗。在第一項試驗中，相比對照藥物empagliflozin（25 mg），口服索馬魯肽（14 mg）在26周時，糖化血紅蛋白（A1C）水平的降低幅度更大，兩者數據分別為0.9%和1.3%（p<0.0001）。這也達到了其主要臨床終點。次級臨床終點上，在52周時，口服索馬魯肽的患者A1C水平同樣有著顯著降低。在減輕體重方面，兩者并沒有顯著差別。

而在PIonEER 4臨床試驗中，口服索馬魯肽（14 mg）與Victoza在第26周相比，在A1C水平降低方面取得了非劣效性。與安慰劑相比，則取得了顯著的A1C水平降低。在次級臨床終點上，口服索馬魯肽在52周時，A1C降低效果優于Victoza與安慰劑。在減輕體重方面，口服索馬魯肽在26周和52周時，效果都優于Victoza和安慰劑。在52周時，這一效果達到了統計顯著。具體來看，口服索馬魯肽可減重4.3公斤，這一數字在Victoza和安慰劑組分別為3.0公斤和1.0公斤。

“盡管其安全性和療效都得到了驗證，GLP-1受體激動劑在臨床上還沒有得到充分應用，”這兩項研究的負責人Ildiko Lingvay博士說道：“作為一名醫生，我對這些結果感到振奮。口服索馬魯肽有潛力成為2型糖尿病患者的首款口服GLP-1受體激動劑。”

吸一口，治療糖尿病！新型吸入性胰島素療法Dance 501治療2型糖尿病起效顯著快于皮下注射賴脯胰島素

Dance生物制藥控股公司是一家私人持有的臨床階段生物制藥公司，專注于開發新型的軟霧（soft mist）可吸入配方的生物制劑，用于慢性疾病患者的治療。近日，該公司在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上公布了其吸入性、無防腐劑人胰島素產品Dance 501治療2型糖尿病的II期Samba 04研究的結果。數據顯示，與同等劑量的皮下注射賴脯胰島素（insulin lispro）相比，Dance 501起效更為迅速。

Samba 04是一項隨機、交叉、開放標簽、陽性藥物對照II期研究，入組了24例2型糖尿病患者，這些患者目前正在接受胰島素療法或二甲雙胍治療。在醫療監督或管理的情況下，每例患者接受3劑吸入性Dance 501和3劑皮下賴脯胰島素。吸入設備是一種小型手持電子氣溶膠設備，采用振動網微型泵技術，在患者吸入時將液體胰島素配方轉化為噴霧。研究中，Dance 501（假設遞送效率13%）和賴脯胰島素的給藥劑量均為12、24、48U。每例患者都接受了6次以上的治療，間隔3-17天。在給藥后10小時內采用自動葡萄糖鉗夾法測量胰島素作用。

會上公布的主要結果包括：（1）與賴脯胰島素相比，Dance 501具有類似的藥效學特性和更快的起效。（2）與賴脯胰島素相比Dance 501在給藥第一小時的具有更大的作用，3種劑量的中位相對差異為107%、57%、45%（p＜0.05）。（3）每種劑量水平，發揮最大胰島素作用的時間具有可比性。（4）31例不良事件中有30例被評定為輕度至中度，Dance 501報告13例，賴脯胰島素報告18例。一例嚴重不良事件在賴脯胰島素給藥后報告，但被認為不可能與試驗藥物相關。（5）總的來說，Dancd 501耐受性良好，吸入胰島素給藥無咳嗽、肺功能無變化。

Dance生物制藥公司首席執行官Anne Whitaker表示：“我們在ADA會上公布的數據，強調了Dance不斷致力于開發創新的、以患者為中心的吸入性療法，從而改善糖尿病等慢性病患者的健康狀況。我們很高興能提供新的數據，進一步增強我們吸入性、不含防腐劑的人胰島素療法Dance 501作為糖尿病注射胰島素的替代療法的潛力。這些數據證明了我們的軟霧吸入器平臺的出色性能，并鼓勵我們迅速開發新型軟霧生物制品管道，以治療嚴重和慢性疾病。”

對決GLP-1受體激動劑！賽諾菲復方藥Soliqua治療2型糖尿病展現更優的降低血糖療效

法國制藥巨頭賽諾菲（Sanofi）近日在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上公布了降糖藥Soliqua/Suliqua（甘精胰島素100U/mL和利西那肽）治療2型糖尿病（T2D）患者的III期臨床研究LixiLan-G的完整數據。該研究在接受GLP-1受體激動劑（GLP-RA）治療但未能充分控制血糖水平的T2D成人患者中開展，結果顯示，治療26周后，與繼續接受GLP-1 RA治療的患者相比，接受Soliqua治療的患者血糖水平（HbA1c）顯著降低，達到了研究的主要終點。

值得一提的是，該研究是將Soliqua與每日一次和每周一次GLP-1 RA藥物進行對比的首個研究。研究中的對照藥物包括每日一次或每周一次GLP-1 RA藥物。與繼續接受先前GLP-1 RA治療的患者相比，轉向Soliqua治療的患者中有更高比例的患者達到HbA1c＜7%（ADA推薦的治療目標）、同時也有更高比例的患者達到HbA1c＜7%且沒有記錄的癥狀性低血糖的復合終點。

具體數據如下所示：

該研究中，安全性和所研究藥物的已知安全性一致。最常見的不良事件為胃腸道事件（即惡心、腹瀉或嘔吐）和低血糖。

賽諾菲全球糖尿病醫療事務主管Rachele Berria表示：“我們致力于為糖尿病患者提供廣泛的選擇，幫助他們進行個性化護理。作為Soliqua與每日一次及每周一次GLP-1 RA藥物的第一次比較，該研究為醫師提供了新的數據，當他們將Soliqua作為個性化治療計劃的一部分時，可以使用這些數據。”

Soliqua由固定劑量的基礎甘精胰島素（100U/mL）和一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）lixisenatide（利西拉肽，33mcg/mL）組成的糖尿病復方藥物，2者具有互補性的降血糖療效。其中，基礎甘精胰島素作用于空腹血糖，lixisenatide作用于餐后血糖，2者均有助于降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

Soliqua是一種注射藥物，每日注射一次，該藥適應癥為：（1）作為飲食和運動的附加療法，用于接受長效胰島素或利西那肽治療血糖不受控的2型糖尿病成人患者；（2）用于接受口服降糖藥治療血糖不受控的2型糖尿病成人患者。

2型糖尿病重磅消息！阿斯利康SGLT2i降糖藥Farxiga將腎臟疾病進展和死亡風險顯著降低47%

英國制藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）近日在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上公布了SGLT2抑制劑類降糖藥Farxiga（安達唐，通用名：dapagliflozin，達格列凈）里程碑心血管預后研究（CVOT）DECLARE-TIMI 58的探索性分析數據。該研究是迄今為止開展的最大規模的SGLT2抑制劑CVOT研究，涉及全球33個國家超過1.7萬例患者。結果顯示，與安慰劑相比，Farxiga顯著降低了2型糖尿病（T2D）患者腎臟疾病進展或腎性死亡。

具體數據為：與安慰劑相比，Farxiga將腎臟功能下降（估計的腎小球濾過率[eGFR]持續降低40%以上直至＜60 mL/min/1.73m2，終末期腎病[ESRD]、腎性死亡[不包括心血管死亡]）的復合腎臟特異性結局的相對風險顯著降低了47%（1.5% vs 2.8%；HR=0.53 [95%CI:0.43-0.66]）。此外，與安慰劑相比，Farxiga還將腎功能下降、ESRD、腎性或心血管死亡的心臟-腎臟復合結局相對風險降低了24%（4.3% vs 5.6%；HR=0.76 [95%CI:0.67-0.87]）。

此次分析評估了17160例保留腎功能的T2D患者，而不考慮潛在的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。糖尿病患者發生終末期腎病（ESRD）的風險是正常人的6-12倍，發生慢性腎病（CKD）的風險大約是正常人的2倍。Farxiga是一種SGLT2抑制劑，適用于輔助飲食和運動，改善T2D成人患者的血糖控制。Farxiga尚未被批準降低腎臟或心血管死亡，或減緩腎臟疾病進展。

雖然ESRD在該研究中是一種罕見的事件，但與安慰劑相比，Farxiga組的發生率較低（0.1% vs 0.2%；HR=0.31[95%CI:0.13-0.79]）。無論eGFR或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）歸類如何、是否存在心血管疾病或多個心血管危險因素，各亞組的腎臟特異性結局都是一致的。

這些數據與來自DECLARE-TIMI 58研究的其他臨床重要腎臟結果數據一起呈現，包括來自另一個評估腎臟健康關鍵指標UACR的子分析的陽性結果。通過UACR的變化進行評估，Farxiga改善了腎功能（從微量白蛋白尿改善到正常白蛋白尿[HR=1.35，95%CI:1.24-1.47]，從大量白蛋白尿改善到微量白蛋白尿或正常白蛋白尿[HR=1.55，95%CI:1.34-1.8]，并減少了從正常白蛋白尿惡化到微量白蛋白尿或大量白蛋白尿[HR=0.84，95%CI:0.79-0.89]）。

阿斯利康生物制藥研發部心血管、腎臟和新陳代謝后期開發主管、高級副總裁Elisabeth Bj?rk表示：“心力衰竭和腎臟疾病是2型糖尿病患者最常見和最早期的2種并發癥，常常被忽視。它們對全球醫療保健系統的經濟負擔越來越大，并可能導致患者的致命后果。這些數據繼續為Farxiga早期心腎作用提供了臨床相關證據。”

Farxiga：中國上市的首個SGLT2抑制劑類降糖藥

Farxiga是一種首創（first-in-class）、選擇性SGLT2i，主要通過抑制表達于腎臟的SGLT2（是一種轉運蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收作用），減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進入血液，這可能會推高血糖水平。

Farxiga適用于作為一種單藥療法或聯合其他藥物，結合運動和飲食，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。除了降糖之外，Farxiga還能提供降低血壓和減少體重的額外益處。特別值得一提的是，Farxiga已獲得歐盟和日本批準，作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于1型糖尿病（T1D）成人患者的治療。

在中國市場，Farxiga于2017年3月獲得中國食品和藥品監督管理總局（CFDA）批準，作為一種單藥療法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。此次批準，使Forxiga成為中國上市的首個SGLT-2i。Forxiga為口服片劑，每片含有5mg或10mg達格列凈，該藥的推薦起始劑量為每次5mg，每日早上服用1次。

1型糖尿病里程碑進展！單個療程抗體療法teplizumab將糖尿病風險降低50%，發病推遲至少2年

Provention Bio是一家臨床階段的生物制藥公司，旨在開發攔截和預防免疫介導疾病的創新療法。近日，該公司在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上公布了評估teplizumab（PRV-031）用于高危群體預防或延緩發生臨床1型糖尿病（T1D）的臨床研究數據。

結果顯示，與安慰劑相比，單個為期2周療程的teplizumab治療可將高危個體的T1D發病率降低50%，發病時間推遲至少2年，結果達到預期水平。這些數據清楚地顯示，短期免疫治療可以顯著延緩糖尿病的臨床發生，開發不需要連續治療以影響自身免疫性疾病的免疫調節藥物是一個重大的模式轉變。

根據該研究，teplizumab是第一個可顯著延遲T1D臨床發病的免疫調節劑，有望干預并從根本上改變高危群體的T1D進展！數據發布后，該公司股價飆升了355%。

teplizumab是一種實驗性抗CD3單克隆抗體，開發用于攔截和預防臨床T1D。該抗體已在多項臨床研究中進行了評估，涉及超過1000例患者，其中超過800例患者接受了teplizumab治療。此前在新診患者中開展的研究顯示，teplizumab持續證明了其保持β細胞功能和減少外源性胰島素使用的能力。目前，Provention Bio公司正在評估teplizumab用于近期發生T1D的患者（III期PROTECT研究），同時也在評估teplizumab用于T1D患者親屬中具有高風險個體預防T1D的潛力。

此次ADA會上公布的這項研究，共入組了76例年齡8-49歲的“高危”受試者，這些受試者存在2種或多種T1D自身抗體和異常的葡萄糖代謝（血糖異常）。72%的受試者年齡在18歲以下。研究中，這些受試者隨機接受teplizumab或安慰劑治療。

研究結果表明，在高危兒童和成人中，與安慰劑相比，單個14天療程teplizumab治療顯著延遲了臨床T1D的發病和診斷，延遲的中位時間為2年。具體為，安慰劑組受試者臨床診斷T1D的中位時間剛剛超過24個月，相比之下，teplizumab組受試者臨床診斷T1D的中位時間剛剛超過48個月（p=0.006）。在研究期間，安慰劑組有72%的患者出現臨床糖尿病，teplizumab組僅為43%。研究中，teplizumab的耐受性良好，安全性數據與先前對新診患者的研究一致。

Provention Bio公司首席醫療官兼首席運營官Eleanor Ramos博士表示：“這項具有里程碑意義的突破性研究表明，我們可以使用免疫療法，特別是teplizumab，來預防或顯著延緩臨床1型糖尿病發作至少2年時間。更重要的是，研究中約60%的受試者在一個療程的teplizumab治療后沒有出現T1D，比例是安慰劑組的2倍。teplizumab是第一個顯示可延遲T1D臨床發病的免疫調節劑。”

該研究的首席研究員、耶魯大學免疫生物學和醫學教授Kevan Herold博士表示：“這些結果對于有患1型糖尿病風險的個人，如患者家屬，具有真正的臨床意義。延遲臨床T1D的發病可能意味著疾病負擔可能會推遲到患者能夠更好地管理其疾病的時間，例如嬰兒期、小學、高中甚至大學之后。有了teplizumab，我們現在可以干預并從根本上改變這些高危受試者的T1D進展。此外，我們期待在研究的隨訪期間觀察患者時了解更多信息，這也將評估那些延遲診斷疾病的患者的長期結果，看看他們是否會被診斷為T1D或受到保護。”

星期三 6月12號

Exper Biol Med：中國科學家新成果！有望開發出治療2型糖尿病和肥胖癥的新型干細胞療法！

近日，一項刊登在國際雜志Experimental Biology and Medicine上的研究報告中，來自上海第九人民醫院和上海交通大學醫學院的研究人員通過研究有望開發一種治療肥胖和2型糖尿病的新療法，文章中，研究者表示，通過移植脂肪組織衍生的間充質干細胞或能改善動物模型機體的代謝平衡并降低驗證表現。

靜坐生活方式，連同高脂肪和高糖飲食使得糖尿病成為全球人群中的一種流行病，據世界衛生組織數據顯示，目前全球大約有347萬糖尿病患者，其中大約90%的患者為2型糖尿病患者；在2型糖尿病患者中，其機體無法正確利用胰島素，這一過程稱之為胰島素耐受（insulin resistance）。

起初，胰腺能夠制造額外的胰島素，但隨著時間延續，其并不能制造足夠的胰島素，隨后機體血糖水平就會上升；如果未能及時治療的話，較高水平的血糖就會損傷機體心臟、腎臟、神經和眼睛；肥胖是2型糖尿病的促成因素，肥胖患者機體中的炎癥常常也會加劇胰島素耐受性的出現，一項初步的臨床研究結果表明，移植間充質干細胞或能改善2型糖尿病患者機體的代謝平衡，脂肪組織衍生的間充質干細胞（ADSCs）較為豐富，且研究者能利用微創的手段對其進行收獲，然而目前研究者并不清楚這種操作是否能有效改善2型糖尿病或肥胖患者機體的代謝功能。

當前研究中，研究人員對高脂肪飲食喂食的小鼠進行研究，評估了ADSCs改善機體胰島素耐受性的能力，接受ADSCs的高脂肪飲食喂食小鼠表現出了血糖水平的下降及胰島素敏感性的增加；更重要的是，這些保護效應的產生或許是機體骨骼肌和脂肪組織炎癥的抑制劑葡萄糖攝入的增加所致，相關研究結果表明，ADSC的移植能夠通過多種機制來改善高脂肪飲食喂食小鼠機體的葡萄糖耐受和代謝平衡。研究者Wang說道，我們發現，神經調節蛋白（neuregulin）的過表達能夠改善ADSCs在改善胰島素耐屬性和其它肥胖相關代謝性障礙上的效率，其或有望作為一種新型治療手段來治療肥胖、胰島素耐受性和2型糖尿病。

該雜志的主編Steven R. Goodman博士表示，研究者Wang及同事的研究成果為我們提供了一種治療肥胖患者2型糖尿病的新型潛在治療手段，利用脂肪組織衍生的間充質干細胞并增加神經調節蛋白4的水平或會降低高脂肪飲食喂食的小鼠機體的血糖水平及胰島素耐受性，如果未來在臨床試驗中證實這種療法有效的話，這或有望成為治療2型糖尿病的一種非常有價值的治療手段。

metabolomics：“被遺忘的器官”或有望幫助開發2型糖尿病新型療法

近日，一項刊登在國際雜志metabolomics上的研究報告中，來自英國雷丁大學的科學家們通過研究闡明了免疫紊亂和2型糖尿病之間的關聯，相關研究結果表明，諸如脾臟等“被遺忘的器官”或能掌握疾病對機體影響的線索。

諸如脾臟、腎臟和眼睛等重要的器官或能在代謝水平上揭示2型糖尿病患者機體中血糖水平上升對機體影響的線索。研究者Sandrine Claus說道，脾臟是2型糖尿病中參與免疫調節被遺忘的器官，本文研究讓我們最驚訝的發現是，在代謝水平上，血糖水平升高對脾臟的影響程度或許遠高于心臟，而心臟也是研究人員的重點研究對象，因為血糖水平升高會增加個體患心血管疾病的風險。

這項研究中，研究人員對小鼠進行研究首次系統性地評估了2型糖尿病在器官、血液和尿液中的器官特異性代謝調節特性，后期研究人員還將會進行更為深入的研究來闡明2型糖尿病對一些“被遺忘的器官”的影響，比如脾臟、腎臟和眼睛。研究者Marina Mora-Ortiz說道，2型糖尿病是一種代謝性疾病，即機體高水平的葡萄糖會系統性地影響機體的健康，令人驚訝的是，目前并沒有系統性描述哪個器官受影響的程度最大。

研究者發現，諸如脾臟等器官通常在糖尿病研究中會被忽略，但其卻與免疫系統關系密切，糖尿病是人群受影響最為嚴重的疾病之一，這就凸顯出需要關注糖尿病綜合性研究的重要性了。

2型糖尿病新進展！諾和諾德復方藥Xultophy療效完勝甘精胰島素U100，顯著延遲強化治療時間

糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上公布了降糖藥Xultophy（degludec/liraglutide，德谷胰島素/利拉魯肽)臨床研究DUAL VIII的數據。該研究在接受口服療法但未能充分控制血糖的2型糖尿病（T2D）成人患者中開展，結果顯示，與甘精胰島素U100相比，Xultophy顯著延遲了強化治療的時間。研究中，Xultophy可有效幫助患者實現血糖目標，并且具有良好的安全性。

具體數據為：治療104周，Xultophy治療組約63%的患者不需要額外治療，而甘精胰島素U100治療組約34%不需要額外治療。為了反映臨床實踐，患者平均每3個月隨訪一次，當在兩個連續周期內血糖水平HbA1c測量值≥7%時即達到強化治療標準。此外，治療104周后，Xultophy治療組對胰島素的需求顯著更少（37單位 vs 52單位）、體重增加顯著降低（+1.7公斤 vs +3.4公斤）、嚴重或血糖確認的有癥狀低血糖發生率降低56%。

該研究的首席研究員、Brigham糖尿病臨床研究主管Vanita Aroda表示：“該項研究中，我們不僅僅是在調查臨床標志物（例如HbA1c或對體重的影響），而是在解決一個關鍵的臨床問題：一旦啟動治療，每種藥物究竟能幫助患者達到并維持有效血糖控制多長時間。這些研究表明，在口服療法不能充分控制血糖的患者中，與啟動甘精胰島素U100治療相比，啟動Xultophy治療顯示出良好血糖控制時間延長一倍的潛力。在臨床實踐中，隨著患者保持良好血糖控制的時間越長，暴露于高血糖的風險越小，治療過程中的升級或變化就越少，這一點非常重要。”

Xultophy是一種每日一次的注射制劑，由固定劑量的長效基礎胰島素insulin degludec（德谷胰島素）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑liraglutide（利拉魯肽）組成。德谷胰島素通過促進肌肉和脂肪細胞上胰島素受體結合的葡萄糖攝取以及同時抑制肝臟葡萄糖輸出來降低血糖；而利拉魯肽可刺激天然胰島素的分泌，并以葡萄糖依賴性方式降低胰高血糖素分泌。

Xultophy是全球首個長效胰島素和GLP-1受體激動劑復方藥，于2014年9月獲得歐盟批準，并于2016年11月獲得美國批準，該藥能夠有效控制2型糖尿病患者血糖水平，并減少低血糖和體重增加等相關的不良事件。

新一代基礎胰島素對決！賽諾菲Toujeo在伴腎病2型糖尿病患者中降糖療效優于諾和諾德Tresiba

在新一代基礎胰島素市場中，賽諾菲的Toujeo（甘精胰島素，U300）一直在與諾和諾德的Tresiba（德谷胰島素）展開激烈競爭，不過最近公布的新數據，可能使Toujeo在一個關鍵的糖尿病患者群中占據優勢。

上周末，在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上，賽諾菲公布了頭對頭BRIGHT研究的一項重要分析數據，結果顯示，在伴有中度至重度腎損害的2型糖尿病患者中，Toujeo在控制血糖水平方面療效優于Tresiba。具體數據為，在這一患者群體中，Toujeo將血糖水平（HbA1c）降低了1.72%，而Tresiba降低了1.3%。更重要的是，Toujeo在達到這一降糖療效時，沒有增加低血糖癥的發生率。

賽諾菲醫療事務副總裁兼北美糖尿病主管Chris Sorli表示：“在2型糖尿病患者中，高達40%的患者會繼續出現腎臟問題，而這些患者更難治療，部分原因是他們的血糖波動增加。這項重要分析的結果讓我們非常振奮，表明在伴有中度至重度腎損害的2型糖尿病患者群體中，Toujeo是一個非常合理的選擇。”

上述數據也會引起醫生的共鳴。伴中重度腎病的2型糖尿病患者是一個非常棘手的群體，醫生們在選擇可用的療法，以幫助最大限度地提高療效效益。來自BRIGHT研究的腎臟子分析證據將真正幫助醫生考慮如何以有益的方式滿足該類患者中存在的未滿足醫療需求。

Toujeo是賽諾菲開發的新一代基礎胰島素，是其重磅胰島素產品來得時（Lantus，甘精胰島素，U100）的升級版產品。來得時(Lantus)是全球首個長效胰島素類似物，已在糖尿病市場稱霸多年，年銷高達80億美元，其美國專利(5656722*PED)已于2015年2月12日到期。

而Toujeo的開發，被定位為來得時的后繼產品，該藥也是賽諾菲糖尿病管線中最重要的產品。在2018年，Toujeo的銷售額達到了8.4億美元，但這不足以填補來得時損失10億美元的缺口，后者銷售額已從前一年的46.3億美元下降至2018年的35.7億美元。

Tresiba則是諾和諾德開發的一款超長效基礎胰島素，每日給藥一次，作用持續時間至少42小時，可在全天任何時間給藥，這賦予了日常給藥時間的靈活性，同時不影響療效和低血糖風險。當患者錯過或延遲給藥時，應在記起時盡快給藥，但需要確保2次給藥時間至少間隔8小時。Tresiba于2012年9月首次獲批上市，目前已獲全球多個國家批準。

在2018年，Tresiba的銷售額達到了12.2億美元。在2018年年度報告中，諾和諾德宣稱，該公司占據了胰島素市場46.4%的份額，占據了下一代胰島素市場45.2%的份額。

DE細胞或與Ⅰ型糖尿病相關

近日，美國研究人員在《細胞》雜志發表一篇論文稱，他們首次證實了一直懷疑的“X細胞”的存在，這是一種“搗亂雜交”免疫系統細胞，可能在Ⅰ型糖尿病的發展中起關鍵作用。他們將這種不尋常的淋巴細胞（一種白細胞）稱為雙重表達（DE）細胞。

“經過我們鑒定，該細胞是適應性免疫系統的兩大主力（B淋巴細胞和T淋巴細胞）之間的雜交細胞。”論文作者之一、美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院病理學副教授Abdel-Rahim A. Hamad說。

雖然大多數專家認為，Ⅰ型糖尿病是一種自身免疫性疾病，即免疫系統將正常、健康的β細胞誤認為是危害并將其清除，但細胞水平的潛在機制很難確定。

“我們發現的‘實體’的獨特之處在于它可以同時充當B細胞和T細胞。”Hamad說，這可能會加劇自身免疫反應。

B淋巴細胞和T淋巴細胞各自具有截然不同的細胞受體，分別是B細胞受體（BCR）和T細胞受體（TCR），它們共同作用以幫助識別和靶向抗原，及引發免疫反應的細菌、病毒和其他外來侵入者。

在此之后，APC移動到存在未成熟的B細胞和T細胞的身體部位，例如淋巴結。T細胞表面TCR的形狀與呈遞的抗原相吻合，因此T細胞可以黏附，從而觸發其成熟為輔助或殺傷T細胞。

未成熟的B細胞的BCR也與所呈遞抗原的形狀相吻合，輔助T細胞隨后將其激活，使其成熟為漿細胞或記憶細胞，前者可產生抗體以從體內去除異物；后者可“記住”抗原的生化特性以便對日后的入侵抗原進行更快速的響應。

另一方面，未成熟的T細胞與入侵抗原初始接觸后被活化為細胞毒性T細胞（也稱殺傷性T細胞），后者會直接攻擊入侵抗原。

然而，當B細胞和T細胞攻擊正常細胞時，即發生被稱為自身免疫反應的“誤認身份”情況時，結果可能是毀滅性的。

對于Ⅰ型糖尿病，科學家們一直認為免疫系統會以某種方式混淆敵我，將胰島素視為靶標。因此，被誤導的細胞防御力量對胰腺中分泌胰島素的β細胞發動戰爭，大大降低可使用的β細胞數量，并導致出現糖尿病特征性的高血糖水平。

為此，研究人員使用不同的方法來驗證DE細胞的存在并確定其特征，他們發現每個克隆都具有BCR和TCR，從而證明該淋巴細胞確實是B細胞和T細胞的雜交細胞。

或許“X細胞故事”中最有趣的部分在于，與健康的非糖尿病受試者相比，研究人員在Ⅰ型糖尿病患者的血液中更頻繁地發現DE淋巴細胞和x-Id肽。“這一發現，再加上我們得出的結論，即x-Id肽活化T細胞來發動對分泌胰島素細胞的攻擊，有力地支持了DE細胞與Ⅰ型糖尿病之間的關聯。”Hamad表示，“也許有一天，我們也會發現DE細胞參與其他自身免疫性疾病的病理過程，如多發性硬化癥和類風濕性關節炎。”

悉尼大學：革新性呼吸酮檢測設備或可取代糖尿病針刺測試

我國是糖尿病大國，根據2017年國際糖尿病聯盟（IDF）發布的最新糖尿病地圖顯示，中國糖尿病人群已達1.14億，居世界首位。糖尿病患者需要隨時掌握自己的血液狀況，最常見的方式就是通過采血監測血液水平。而近期來自悉尼大學、澳科環球（AusMed Global）和澳大利亞貿易投資委員會的研究人員在香港國際醫療及保健展上推出了一款突破性的呼吸酮分析儀，并即將應用于臨床試驗，在未來幾年或可以通過呼吸檢測替代傳統針刺采血測試來檢測血液水平。

近期來自悉尼大學、澳科環球（AusMed Global）和澳大利亞貿易投資委員會的研究人員在香港國際醫療及保健展上推出了一款突破性的呼吸酮分析儀，并即將應用于臨床試驗，在未來幾年或可以通過呼吸檢測替代傳統針刺采血測試來檢測血液水平。

展會之后，行業合作伙伴澳科環球宣布正式將該業務遷移至由高科技企業組成的香港科技園，將大大加快該設備的開發速度。全新檢測設備能夠使患有I型糖尿病的患者更好地管理和檢測酮癥酸中毒的發生率，降低出現威脅生命的醫療緊急情況，當身體不能產生足夠的胰島素而導致肝臟產生大量酮類物質，損害周圍的器官。

來自悉尼大學工程學院的研究教授 Xiaoke Yi 領導了一個由健康和工程專家組成的多學科小組，他們認為該設備將會更準確地檢測酮癥酸中毒，從而更有效地治療該疾病。

Xiaoke Yi 教授說：“通過測量呼吸中的血酮水平，呼吸酮分析儀對于糖尿病患者來說是一種傷害性更小、更準確的方式讓糖尿病人更好地監測自己的健康狀況。這個過程就像路邊酒精呼吸測試一樣簡單，只要測量病人呼吸中丙酮的濃度，就可以計算出血液中酮的水平。這款呼吸酮分析儀已經校準到高靈敏狀態，并是基于一種不受酒精或其他氣體影響的創新傳感技術。”

Xiaoke Yi教授說呼吸酮分析儀是一種傷害性更小、更準確的方式讓糖尿病人更好地監測酮癥酸中毒

悉尼大學查爾斯·珀金斯中心內分泌學 Kellion 榮譽教授、糖尿病研究“斯坦·克拉克講席教授” Stephen Twigg 說：“香港的演講與展示強調了呼吸酮監測的潛在價值，它可以成為監測酮水平的一種常見的方法。對患有糖尿病的人來說，進行酮癥監測是非常重要的，因為當糖尿病發展成糖尿病酮癥酸中毒后，患者需要緊急治療否則可能危及生命。”

“但目前的血液檢測法不僅會刺破皮膚而且相對昂貴，而另一種尿檢可能無法實時獲得精確的結果。相比之下，呼吸酮分析儀這種新設備能夠利用一個人的呼吸來測量酮的水平，既沒有侵入性，也有望在臨床上的結果更準確，而且經濟負擔也更輕。呼吸酮監測潛在地提供了一種安全、可靠和隨需應變的方法，采用便攜式技術監測體內的酮。悉尼大學跨學科團隊與澳科環球合作，致力于讓這項令人振奮的技術成為糖尿病患者負擔得起的現實。”

該設備還具有監測和輔助其他幾種疾病的潛力，如肝病、癲癇和阿爾茨海默病。

一同參加此次會議的來自新南威爾士州華南及香港貿易及投資專員 Murray Davis 說：“這個項目代表了創新領域的一種新模式，同時展示了澳大利亞的創新科技如何利用香港的資本和管理專長，以及全球制造業供應鏈，將新產品推向市場，并為新南威爾士州知識經濟的增長做出貢獻。”

澳科環球首席執行官 Christine Yip 認為：“此次三方合作以及最近在香港的整合將加快該設備的商業可用性。我們很高興能與悉尼大學合作，將這種有效的、非侵入性的酮類監測創新設備從實驗室推向市場。我們期待在不久的將來為那些患有衰弱性疾病和生活限制類疾病的患者提供這種無痛的酮監測體驗。”

資金信息披露：悉尼大學已獲得澳科環球的資助，將呼吸酮分析儀商業化。該設備是悉尼大學工程學院、悉尼大學納米研究所和悉尼大學查爾斯·珀金斯中心的多學科研究項目的成果。

星期四 6月13號

2型糖尿病新藥！諾和諾德口服版semaglutide在心血管事件高危群體中被證實具有心血管安全性

近日糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日宣布，評估口服版semaglutide（索馬魯肽）治療2型糖尿病的IIIa期PIonEER 6研究達到了主要終點：在伴心血管疾病或心血管高風險的2型糖尿病患者中，聯合標準護理時，與安慰劑相比，口服semaglutide在主要不良心血管事件（MACE）方面表現出非劣效性。相關結果已于近日在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上公布。目前，口服版semaglutide治療2型糖尿病的監管申請在美國和歐盟已進入審查。

PIonEER 6研究是PIonEER IIIa期臨床開發項目的一部分，該項目包括10項IIIa期研究，共入組9543例2型糖尿病患者。PIonEER 6是一項評估口服semaglutide的事件驅動、批準前心血管預后研究，這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究共入組了3183例伴有心血管事件高風險的2型糖尿病患者，評估了口服semaglutide與安慰劑分別聯合標準護理治療的心血管安全性。主要終點定義為首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的MACE復合終點。

此次公布的結果基于累計137例首次MACE和中位隨訪16個月的數據。結果顯示，與安慰劑相比，口服semaglutide在心血管安全性方面達到了非劣效性，風險比（HR）為0.79（p＜0.001），有利于口服semaglutide。

MACE的結果由心血管死亡（口服semaglutide 15例[0.9%]事件 vs 安慰劑30例[1.9%]事件；HR=0.49，p=0.03）和非致死性卒中事件（口服semaglutide 12例[0.8%]事件 vs 安慰劑16例[1.0%]事件；HR=0.74，非顯著性）驅動。非致死性心肌梗死事件方面，口服semaglutide與安慰劑無顯著性差異（37例[2.3%]事件 vs 31例[1.9%]事件；HR=1.18，非顯著性）。在次要終點中，口服semaglutide組在全因死亡數量方面顯著低于安慰劑組（23例[1.4%]事件 vs 45例[2.8%]事件，HR=0.51，p=0.008）。

該研究中，口服semaglutide的安全性與GLP-1受體激動劑類降糖藥一致，并與皮下注射semaglutide的安全性一致。

該研究的首席調查員、加拿大多倫多總醫院研究所Ted Rogers心臟研究中心主任Mansoor Husain博士表示：“心血管疾病是2型糖尿病患者最常見的致殘和死亡原因。PIonEER 6研究表明，口服semaglutide不會增加主要不良心血管事件（MACE）的風險，同時為semaglutide的總體心血管輪廓提供了進一步的證據。”

諾和諾德執行副總裁兼首席科學官Mads Krogsgaard Thomsen表示：“PIonEER 6研究的結果進一步強化了整個臨床試驗項目中報告的強有力的臨床數據，從而進一步強化了口服semaglutide的整體臨床證據。我們對口服semaglutide成為2型糖尿病患者中首個也是唯一一個口服GLP-1療法的潛力感到興奮。”

semaglutide（索馬魯肽）是一款新的長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，以葡萄糖濃度依賴性機制促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風險較低。同時，semaglutide還能夠通過降低食欲和減少食物攝入量，誘導減肥。除此之外，semaglutide還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風險。

2017年12月初，每周一次皮下注射劑型semaglutide獲得美國FDA批準，以品牌名Ozempic上市銷售，該藥被譽為全球最好的GLP-1激動劑，2024年的全球銷售額預計將達到42.5億美元，僅次于禮來的GLP-1激動劑Trulicity。

目前，諾和諾德也正在開發口服版semaglutide，這是一種每日口服一次的片劑，其中含有促進吸收的賦形劑SNAC。醫藥市場調研機構evaluatePharma預計，作為全球首個口服GLP-1受體激動劑，口服版semaglutide具有非常好的商業前景，2024年預計銷售額將達到22.3億美元。

首個降低終末期腎病風險的糖尿病藥物！強生Invokana(卡格列凈)里程碑研究發布新分析數據

美國醫藥巨頭強生（JNJ）旗下楊森制藥近日在舊金山舉行的美國糖尿病協會（ADA2019）第79屆科學會議上公布了評估SGLT2抑制劑類降糖藥Invokana（中文商品名：怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列凈）里程碑III期CREDENCE研究一項新的亞組分析結果。數據顯示，Invokana顯著降低了伴慢性腎臟病（CKD）2型糖尿病（T2D）患者的主要心血管（CV）事件和腎衰竭風險。這些陽性結果在服用Invokana的患者中觀察到，包括那些存在心血管危險因素但無心血管疾病史的患者（一級預防組）和有心血管疾病史的患者（二級預防組）。

今年3月底，根據該研究結果，強生已向美國FDA提交了一份補充新藥申請（sNDA），申請批準Invokana一個新的適應癥：用于伴CKD T2D成人患者，降低終末期腎病（ESKD）風險。如果獲得批準，Invokana將成為過去20年來首個也是唯一一個聯合標準護理治療可顯著降低T2D患者ESKD風險的藥物。

該研究調查員、斯坦福大學醫學部臨床研究副主席Kenneth W.Mahaffey教授表示：“這項研究表明，Invokana能夠治療T2D最常見但最嚴重的并發癥，包括CV和腎臟疾病。我們對這項新的分析結果感到特別興奮，因為這是首次有一種T2D藥物在那些先前不存在心血管疾病的糖尿病患者中顯示出CV益處。這是一個重要的、有臨床意義的發現，因為它揭示了Invokana在該患者群體中提供保護作用的潛力。”

去年4月發表在《新英格蘭醫學雜志》上的CREDENCE研究評估了接受Invoana或安慰劑分別聯合標準療法治療的伴CKD T2D患者的心血管和腎臟結局。該結果最近被添加到美國糖尿病協會（AD）糖尿病醫療護理標準中，該標準為醫療保健專業人員提供了治療伴CKD T2D患者的最新循證建議。

此次ADA會上公布的的新亞組分析中，CREDENCE研究人員專門分析了一級預防組（n=2181；49.6%）和二級預防組（n=2220；50.4%）的心血管和腎臟結果。與二級預防組相比，一級預防組患者更年輕（61.4 vs 64.6歲），女性更多（36.6% vs 31.3%），但有相似的T2D病程（15.2 vs 16.4年）。

以下是ADA會上公布的結果：

（1）心血管（CV）結果：Invokana顯著減少了整個研究人群中的主要CV事件，所有復合終點和復合終點單個成分的結果一致。具體來說，與安慰劑相比，Invokana將心血管死亡、心臟病發作或中風風險降低了20%（9.9% vs 12.2%；HR=0.80；95%CI:0.67-0.95；p=0.01）。Invokana還將心血管死亡或心力衰竭住院風險降低了31%（8.1% vs 11.5%；HR=0.69；95%CI:0.57-0.83；p<0.001）、將心力衰竭住院風險降低了39%（4.0% vs 6.4%；HR=0.61；95%CI:0.47-0.80；p<0.001）。

對于亞組分析，研究人員發現：整個研究人群中觀察到的CV結果，在一級和二級預防組（包括所有臨床亞組）具有一致性，包括全部臨床亞組和腎功能定義的各個組。（2）對于CV死亡、心臟病發作和中風，一級和二級預防組之間沒有異質性的證據（p-相互作用=0.25）。具體來說，Invokana在一級預防組中使CV死亡、心臟病發作和中風的復合風險降低了32%（HR=0.68；95%CI:0.49-0.94），在二級預防組中降低了15%（HR=0.85；95%CI:0.69-1.06）。

（2）腎臟和安全性結果：腎臟結果顯示，Invokana將主要復合終點（包括血清肌酐加倍、終末期腎病[ESKD]、腎或CV死亡）的風險降低了30%（HR=0.70；95%CI:0.59-0.82；p＜0.0001）。結果在主要復合終點的各單個成分及檢驗的所有15個預先指定亞組中具有一致性。

對于亞組分析，研究人員發現：在整個研究人群中觀察到的腎臟結果在一級和二級預防組中具有一致性。具體來說，Invokana在一級和二級預防組中將ESKD風險分別降低了31%（HR=0.69；95%CI:0.51-0.95；p-相互作用=0.89）和33%（HR=0.67；95%CI:0.47-0.96；p-相互作用=0.89）。

安全性方面，與安慰劑相比，使用Invoana治療的患者不良事件和嚴重不良事件的發生率在數值上較低。在亞組分析中，一級和二級預防組的安全性結果相似。值得注意的是，一級和二級預防組的骨折風險或截肢發生率沒有差異。

星期六 6月15號

Diabetes Care：意料之外的發現！免疫療法或會引發癌癥患者患上糖尿病！

免疫檢查點抑制劑（ICIs，Immune checkpoint inhibitors）是一種新型的癌癥免疫療法，其能利用患者自身的免疫系統來攻擊癌細胞，然而在某些患者機體中，ICIs卻會促進免疫系統攻擊健康細胞，從而引發自身免疫性疾病，當胰腺β細胞被攻擊后就會誘發1型糖尿病，近日，一項刊登在國際雜志Diabetes Care上的研究報告中，來自大阪大學的科學家們通過研究分析了使用免疫檢查點抑制劑治療所帶來的預期之外的后果。

胰腺β細胞（產生胰島素）的破壞會誘發1型糖尿病，近來對癌癥患者的臨床研究結果表明，在一些稀有病例中，ICIs會引發糖尿病發生，但其中的分子機制研究者并不清楚。研究者Sho Yoneda解釋道，研究人員在接受ICI治療的腎癌患者中遇到了這種單一的情況，這種情況使他們能夠自己檢查患者的組織并深入研究疾病的成因，目前患者的癌癥已經轉移并且擴散到了胰腺中，因此必須對患者實施切除手術。

當研究者觀察胰腺組織時他們發現了1型糖尿病的標志，他們發現了T細胞向胰腺組織大量浸潤，而且胰腺中很少有存活的β細胞，讓研究人員非常感興趣的是，剩下的β細胞很少或幾乎無法表達免疫耐受蛋白PD-L1，這完全出乎研究人員意料之外，因為此前研究結果表明，患自身免疫性1型糖尿病患者的胰腺β細胞中往往會表達高水平的PD-L1蛋白。

PD-L1能夠告訴機體免疫系統細胞是否屬于外源性威脅，而這一過程稱之為免疫耐受（immune tolerance），其能阻斷機體免疫系統攻擊機體的重要器官和組織，比如胰腺組織等。研究者Iichiro Shimomura教授說道，ICIs能阻斷諸如PD-L1等蛋白引發的效應，而且會關閉免疫耐受力，其能有效治療癌癥，因為腫瘤通常會表達PD-L1蛋白，從而使其躲避免疫系統的攻擊，但目前的問題在于通過關閉免疫耐受力后，機體就會增加可能性來使得免疫系統開始攻擊健康的組織。

目前研究人員并不清楚是否ICIs能夠引發患者胰腺組織出現可觀察到的損傷，而PD-L1所扮演的角色研究者也并不清楚，后期研究人員還需要深入研究來闡明檢查點抑制劑引發自身免疫性疾病的分子機制，盡管如此，文章中研究者提及的對這一例病例的研究結果表明，靶向PD-L1的療法或會導致細胞發生改變并最終引發1型糖尿病。

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