來(lái)源/醫(yī)學(xué)之聲作者/藍(lán)鯨曉虎臨床實(shí)踐中應(yīng)合理開(kāi)具白蛋白，避免無(wú)效給藥人血白蛋白(humanserumalbumin,HSA)是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，由肝細(xì)胞合成，除提供膠體滲透壓外，功能眾多。外源性HSA的臨床應(yīng)用可追溯到第二次世界大戰(zhàn)，

來(lái)源 / 醫(yī)學(xué)之聲

作者 / 藍(lán)鯨曉虎

臨床實(shí)踐中應(yīng)合理開(kāi)具白蛋白，避免無(wú)效給藥

人血白蛋白(human serum albumin, HSA)是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，由肝細(xì)胞合成，除提供膠體滲透壓外，功能眾多。外源性HSA的臨床應(yīng)用可追溯到第二次世界大戰(zhàn)，用于失血后的液體復(fù)蘇。

此后HSA的使用擴(kuò)展到其他眾多疾病。盡管一些適應(yīng)癥有明確證據(jù)支持，在許多情境下白蛋白的使用仍存在爭(zhēng)議或已被循證醫(yī)學(xué)否定。臨床實(shí)踐中應(yīng)合理開(kāi)具白蛋白，避免無(wú)效給藥。

白蛋白的功能

提高血漿滲透壓

HSA約占血漿膠體滲透壓的70-80%，在調(diào)節(jié)身體各腔室中液體分布中起重要作用。

2/3的膠體滲透性來(lái)源于與其分子量相關(guān)的直接滲透效應(yīng)，1/3來(lái)源于Gibbs–Donnan效應(yīng)，即在正常pH下白蛋白分子的負(fù)電荷吸引帶正電荷的分子（Na+，和水）進(jìn)入血管內(nèi)。

因此，HSA的臨床應(yīng)用多基于其擴(kuò)張血容量的能力。

其它作用

近幾十年來(lái)發(fā)現(xiàn)白蛋白具有許多非膠體滲透壓特性，主要與白蛋白分子的特殊結(jié)構(gòu)和構(gòu)象有關(guān)（圖1）。

HSA結(jié)合并攜帶多種疏水分子，包括膽固醇、脂肪酸、膽紅素、甲狀腺素和各種藥物、過(guò)渡金屬離子和氣體（一氧化氮），從而影響其溶解性、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。慢性疾病引起HSA分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化，導(dǎo)致其結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)和解毒能力受損。

白蛋白的臨床應(yīng)用

· 白蛋白用于肝硬化患者

低白蛋白血癥是肝硬化的典型表現(xiàn)。除肝細(xì)胞合成減少外，晚期肝硬化時(shí)血清白蛋白濃度降低還與細(xì)胞外液蛋白含量稀釋?zhuān)ㄋc潴留引起的血容量擴(kuò)張所致）和向血管外間隙滲出增加相關(guān)。

保存有效血容量是晚期肝硬化患者治療的主要目標(biāo)。基于其作為血漿擴(kuò)張劑的能力，目前國(guó)際指南提出使用HSA治療或預(yù)防肝硬化并發(fā)癥，如在預(yù)防放腹水后循環(huán)功能障礙(PPCD)和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)誘發(fā)的腎衰竭以及與血管收縮劑合用治療肝腎綜合征(HRS)。

此外，在肝硬化患者中常見(jiàn)的長(zhǎng)期使用HSA治療腹水、高容量性低鈉血癥和肝性腦病尚有待有明確的證據(jù)支持。

• 預(yù)防PPCD

腹腔穿刺是難治性腹水的一線治療手段。大量放腹水(>5L)與發(fā)生PPCD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，PPCD可通過(guò)腹腔穿刺后6天血漿腎素活性顯著增加(>50%)進(jìn)行診斷。PPCD是一種循環(huán)功能障礙，表現(xiàn)為小動(dòng)脈血管擴(kuò)張惡化、有效血容量減少、腹水快速生成、稀釋性低鈉血癥、HRS風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加。

重要的是，最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，HSA比其他任何血漿擴(kuò)張劑更有效地減少PPCD的發(fā)生，而且在降低低鈉血癥發(fā)生率和死亡率方面優(yōu)于人工血漿擴(kuò)張劑或血管收縮劑。國(guó)際指南建議給予HSA 8g/L腹水，尤其是放腹水超過(guò)4L時(shí)。

• 預(yù)防SBP后腎衰竭

SBP是一種常見(jiàn)的由腹水引起的腹腔感染，可危及生命，好發(fā)于晚期肝硬化患者。存在>250個(gè)多形核細(xì)胞/mmc腹水，無(wú)腹腔內(nèi)感染源或惡性腫瘤可診斷SBP。即使在無(wú)感染性休克的情況下，SBP也可能觸發(fā)血流動(dòng)力學(xué)失代償，促發(fā)腎衰竭，可進(jìn)展為1型HRS。糾正感染后，SBP的死亡率仍高達(dá)10-30%。

薈萃分析已經(jīng)證實(shí)了HAS能改善SBP患者的結(jié)局。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)的臨床實(shí)踐指南建議所有發(fā)生SBP的患者均應(yīng)接受廣譜抗生素和HSA治療（第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg）。

• 診斷和治療HRS

HRS是一種在晚期肝硬化和腹水患者中發(fā)生的可逆性腎衰竭，由于內(nèi)臟血管擴(kuò)張和心功能不全引起有效血容量驟減，導(dǎo)致腎灌注嚴(yán)重不足，隨后激活代償機(jī)制誘導(dǎo)腎血管明顯收縮。

根據(jù)HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)（下表），在肝硬化和腹水患者中排除器質(zhì)性和其他功能性形式的腎衰竭時(shí)，可診斷HRS。為明確診斷，國(guó)際腹水俱樂(lè)部建議停用利尿劑并給予HSA（1g/d/kg體重，最多100g/d）擴(kuò)容，至少2天，以排除低血容量性腎衰竭。

國(guó)際腹水俱樂(lè)部提出的肝硬化肝腎綜合征(HRS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類(lèi)

診斷標(biāo)準(zhǔn)

?肝硬化伴腹水

?血肌酐(Scr)>1.5 mg/dL(133μmol/L)

?不存在休克

?不存在血容量不足，定義為停用利尿劑至少2天（如果正在使用利尿劑）并使用白蛋白1g/kg/d(最大100 g/d)進(jìn)行擴(kuò)容后,腎功能無(wú)持續(xù)改善（Scr≥133μmol/L）

?目前或近期未接受腎毒性藥物治療

?無(wú)實(shí)質(zhì)性腎病，定義為尿蛋白<0.5g/d、尿紅細(xì)胞（<50 RBC/HF），腎臟超聲檢查正常

分類(lèi)

?1型HRS：快速進(jìn)展性腎衰竭，定義為初始Scr在2周內(nèi)升高一倍，達(dá)>2.5mg/dL。通常有明確誘因，以SBP最常見(jiàn)。

?2型HRS：中度腎衰竭（Scr 1.5-2.5 mg/dL），病程穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展。常自發(fā)出現(xiàn)，通常與難治性腹水有關(guān)。

HRS一旦確診，目前的治療方法包括給予血管收縮劑和HSA，目的是改善有效血容量。幾種血管收縮劑已被用于1型HRS的治療，但特利加壓素主要作用于血管舒張最大的內(nèi)臟血管床，是研究最多且應(yīng)用最廣泛的藥物。

• 治療低鈉血癥

低鈉血癥([Na+]< 135 mmol/L)是肝硬化患者的常見(jiàn)表現(xiàn)，通常伴有難治性腹水和外周水腫。有效血容量降低刺激抗利尿激素(ADH)分泌過(guò)多，繼發(fā)H2O排泄障礙，導(dǎo)致水潴留多于鈉潴留，引起低鈉血癥。

低鈉血癥的處理原則包括限制液體攝入、停用利尿劑和輸注高滲鹽溶液。由于白蛋白能通過(guò)糾正低血容量來(lái)減少ADH分泌，許多專(zhuān)家認(rèn)為HSA可能有效糾正常規(guī)措施無(wú)效的重度低鈉血癥，尤其是在存在相關(guān)癥狀或等待肝移植的患者中。

白蛋白用于液體復(fù)蘇

液體復(fù)蘇廣泛用于創(chuàng)傷性休克的患者。盡管HSA已經(jīng)在許多疾病中使用了數(shù)十年，包括休克、膿毒癥、創(chuàng)傷、急性呼吸窘迫綜合征、燒傷或與低蛋白血癥相關(guān)的臨床急癥，然而晶體和非蛋白膠體同樣有效，且價(jià)格低廉，因此白蛋白是否應(yīng)用于液體復(fù)蘇尚存在爭(zhēng)議。

白蛋白的其它適應(yīng)癥

除了肝硬化和危重患者的液體復(fù)蘇，在一些特殊場(chǎng)合下也需要用到白蛋白，例如腎透析、血漿置換——體外肝臟支持裝置分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)，俗稱(chēng)“人工肝”。基于白蛋白的結(jié)合和解毒能力，用于治療晚期肝衰竭、急性肝衰竭時(shí)的肝昏迷、高膽紅素血癥和難治性膽汁淤積瘙癢癥。

白蛋白的不合理用藥

血清白蛋白濃度不能作為使用白蛋白的參照指標(biāo)，白蛋白不應(yīng)用于單純的低白蛋白血癥。在許多情況下白蛋白的使用缺乏明確的科學(xué)證據(jù)。研究表明，約40%-90%的HSA處方缺乏臨床證據(jù)、指南或?qū)嶋H建議的支持。

HSA作為營(yíng)養(yǎng)支持手段或糾正無(wú)低血容量的低白蛋白血癥在臨床實(shí)踐中仍相當(dāng)普遍。然而，在患者無(wú)蛋白質(zhì)代謝異常時(shí)，補(bǔ)充HSA會(huì)抑制機(jī)體自身白蛋白的合成，加速蛋白分解，使循環(huán)負(fù)荷加重。

其他沒(méi)有可靠科學(xué)證據(jù)支持的HSA的臨床用途包括腎病綜合征、胰腺炎、腹部手術(shù)后、急性窘迫呼吸綜合征、腦缺血和引起蛋白丟失的腸道疾病。

參考文獻(xiàn)

1. Caraceni P, Domenicali M, Tovoli A, et al. Clinical indications for the albumin use: still a controversial issue. Eur J Intern Med. 2013;24(8):721-728.

2. Italian Association for the Study of the Liver (AISF); Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohaematology (SIMTI). AISF-SIMTI Position Paper: The appropriate use of albumin in patients with liver cirrhosis. Dig Liver Dis. 2016;48(1):4-15.

3. Simonetti RG, Perricone G, Nikolova D, Bjelakovic G, Gluud C. Plasma expanders for people with cirrhosis and large ascites treated with abdominal paracentesis. Cochrane Database Syst Rev. 2019;6(6):CD004039.