斯瑞生物科技子公司傳奇生物赴美國納斯達克上市交易

6月6日消息，美國時間6月5日，金斯瑞生物科技子公司傳奇生物赴美國納斯達克上市交易，股票代碼“LEGN”，發(fā)行價為23美元/股，預(yù)計總募資金額為4.24億美元。上市首日，傳奇生物開報37美元/股。截至發(fā)稿，其市值一度達47億美元以上，后小幅回調(diào)。此前，IPO條款發(fā)布后，按照提議的定價區(qū)間的中點，傳奇生物的市值約26億美元。

傳奇生物成立于2014年11月，是一家進入臨床階段的生物制藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)血液/腫瘤、感染性疾病和自身免疫疾病的新型細(xì)胞治療。2017年和2018年，傳奇生物憑借在CAR-T領(lǐng)域的突破性進展一戰(zhàn)成名，2018年更是斬獲了國內(nèi)首個CAR-T臨床批件。

在腫瘤學(xué)的百余年發(fā)展過程中， CAR-T療法所在的免疫療法已經(jīng)是繼化療和靶向治療后的第三次革命性突破。CAR-T療法最早由Gross等于上世紀(jì)80年末提出，至今已有30余年的發(fā)展歷程。

2017年，是CAR-T療法發(fā)展過程中值得銘記的一年。這一年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款CAR-T療法產(chǎn)品——諾華研發(fā)的Kymriah。僅僅兩個月后，Kite Pharma的Yescarta也在美國獲批上市。兩款產(chǎn)品的上市，掀起了隨后的研發(fā)熱潮。

2020年，行業(yè)里暗流涌動。吉利德科學(xué)旗下Kite公司和Teneobio公司聯(lián)合宣布，雙方合作開發(fā)新一代具有雙重靶向的CAR-T療法。科濟生物則宣布完成全球首個靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞治療晚期肝細(xì)胞癌患者的I期臨床試驗。金斯瑞生物將其細(xì)胞治療業(yè)務(wù)剝離，推動傳奇生物在納斯達克敲鐘。

目前，國內(nèi)尚未有CAR-T產(chǎn)品獲批。走在前列的傳奇生物上市，又將如何攪動一江春水?

選中“冷門”靶點，初闖CAR-T江湖

傳奇生物是CRO企業(yè)金斯瑞旗下專攻CAR-T細(xì)胞免疫療法的跨國子公司。彼時，隨著免疫療法日漸火熱，CAR-T療法也開始被科學(xué)家們所關(guān)注，金斯瑞生物同樣看到了該療法的潛力。

通俗地講，CAR-T治療就是抽取病人的T細(xì)胞，然后進行改造，使T細(xì)胞可以識別并殺死癌細(xì)胞。然后在體外繁殖，在把改造后的T細(xì)胞注射進患者體內(nèi)。

2014年，金斯瑞創(chuàng)立的傳奇生物開始投身CAR-T研究，并聘請了當(dāng)時在免疫治療領(lǐng)域的關(guān)鍵意見領(lǐng)袖(KOL)范曉虎博士作為該公司的首席科學(xué)官。

當(dāng)時，中國多發(fā)性骨髓瘤近年呈現(xiàn)明顯增長趨勢，每年患病者達到數(shù)萬人。在臨床治療中，多發(fā)性骨髓瘤是公認(rèn)難啃的硬骨頭。金斯瑞CEO章方良和范曉虎決定將這一疾病作為攻克對象。

對于研發(fā)針對多發(fā)性骨髓瘤的藥物而言，其潛在的靶點至少有11種。但在傳奇生物選擇攻克BCMA這一靶點時，還幾乎看不到一家企業(yè)在開發(fā)相同靶點的產(chǎn)品。

依托金斯瑞的雙特異性抗體平臺，傳奇生物的研發(fā)團隊利用了納米抗體的特點，將探尋BCMA這一想法應(yīng)用到了CAR-T上，隨即發(fā)現(xiàn)可以同時靶向兩個不同的結(jié)合位點，形成合力。

經(jīng)過多年研發(fā)，傳奇生物誕生了主要候選產(chǎn)品LCAR-B38M/JNJ-4528，為靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)結(jié)構(gòu)獨特的研究性CAR-T細(xì)胞治療，它包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達的蛋白質(zhì)。

日后的事實證明，最初選中的靶點為其事先布局打下了良好基礎(chǔ)。很快，藍(lán)鳥(Bluebird)的產(chǎn)品bb2121也開始在這個蠻荒的江湖上有了名聲。傳奇生物和藍(lán)鳥開始齊頭并進，成為了日后BCMA-CAR-T療法領(lǐng)域走得最遠(yuǎn)的兩家。

ASCO上的“交鋒”，傳奇生物一戰(zhàn)成名

2017年，美國臨床腫瘤學(xué)會年會(ASCO)上，CAR-T療法備受矚目——兩種新的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療方法在多發(fā)性骨髓瘤患者中呈現(xiàn)出驚人的早期療效。并且這兩種CAR-T療法都是針對同一個蛋白，b細(xì)胞成熟抗原(BCMA)。

毫無疑問，這兩種療法來自兩匹黑馬傳奇生物和藍(lán)鳥。報告顯示，有35名復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma， 簡稱MM)患者接受了傳奇生物JNJ-4528的治療。兩個月后，33名患者出現(xiàn)了臨床緩解的現(xiàn)象(定義為完全反應(yīng)或是非常好的部分反應(yīng))。總體的客觀反應(yīng)率高達100%。

接受CAR-T療法后的一個普遍反應(yīng)便是細(xì)胞因子釋放綜合癥，這個癥狀有時會危及生命。在接受LCAR-B2M的治療過程中，10名患者中便有8名出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合癥，但是大部分都是暫時性的，或是較輕的1級或2級。

而藍(lán)鳥在ASCO大會上報告的數(shù)據(jù)顯示，接受3種不同劑量bb2121治療的15名患者全部出現(xiàn)了客觀反應(yīng)，其中有4名患者達到了完全反應(yīng)。還有3名患者接受了第四種較低的bb2121劑量治療，結(jié)果全部不治。如果將這3名患者也計入其中，bb2121的整體反應(yīng)率為89%。

目前，CAR-T療法尚處于初期發(fā)展階段，對比分析仍為時過早，但不可否認(rèn)的是，在CAR-T療法領(lǐng)域，BCMA多發(fā)性骨髓瘤將是可預(yù)見的發(fā)力點。

也是這一年年底，傳奇生物因為CAR-T產(chǎn)品獲得了強生集團旗下楊森公司的青睞，雙方達成全球合作，共同開發(fā)和推廣該藥物治療多發(fā)性骨髓瘤患者。一年后，傳奇生物斬獲了國內(nèi)首個CAR-T臨床批件。

自此，JNJ-4528的研究進展也開始層層推進。在獲得FDA授予的孤兒藥資格，以及歐盟EMA授予的PRIME藥品認(rèn)定后，2019年12月，楊森公司宣布，美國FDA授予該公司靶向B細(xì)胞抗原(BCMA)的CAR-T療法JNJ-4528突破性療法認(rèn)定，用于治療經(jīng)治多發(fā)性骨髓瘤患者。突破性療法認(rèn)定將加快這一創(chuàng)新療法的開發(fā)和審評過程。

目前，全球正在注冊開展的CAR-T臨床試驗主要在中美兩國，大多處于臨床前期和臨床1-2期。據(jù)市場調(diào)研機構(gòu)Coherent Market Insights此前統(tǒng)計，2018年至2028年，全球CAR-T細(xì)胞免疫治療市場的平均年復(fù)合增長率將達46.1%，其中北美和歐洲依舊是兩大主要市場。

不過，在當(dāng)下的CAR-T制藥發(fā)展領(lǐng)域上，仍有不少需要應(yīng)對的風(fēng)險。除了臨床上普遍會產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴，還有一個發(fā)展瓶頸便是細(xì)胞產(chǎn)品的制備CMC。在制備CMC上，就連BMS也未能做到令人滿意。在2020年的ASCO會前，BMS原本要著重“宣傳”的產(chǎn)品便因數(shù)據(jù)問題而被FDA拒批。

目前，JNJ-4528的Ⅱ期驗證性試驗仍于中國進行中。除了JNJ-4528，傳奇生物在細(xì)胞治療領(lǐng)域也布局了多條管線，針對非霍奇金淋巴瘤NHL、急性髓細(xì)胞性白血病AML、以及治療NHL的靶點為CD20同種異體CAR-T候選藥物等。

傳奇生物研發(fā)管線.png

傳奇生物研發(fā)管線。圖源：傳奇生物官網(wǎng)

這些管線均為處于臨床早期的自體候選組合，其中進展最快的產(chǎn)品仍是JNJ-4528。傳奇生物預(yù)計于2020年下半年向FDA提交JNJ-4528適用于R/RMM治療的BLA(生物制品許可申請)，并準(zhǔn)備推動其在歐洲、中國、日本獲批上市。

由于還未有產(chǎn)品上市，傳奇生物的收入主要來自與楊森的合約收益。2019年年報顯示，報告期內(nèi)，傳奇生物實現(xiàn)營收5726.4萬美元，同比增長16.5%，收入包括確認(rèn)根據(jù)協(xié)議收到的預(yù)付款和里程碑付款。截至目前，楊森向傳奇生物支付了3.5億美元的預(yù)付費用和總計1.1億美元的里程碑付款。