ZSP1241片為高選擇性成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）口服小分子抑制劑，屬于第三代靶向FGFR4藥物，可以降低第一代的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）產生的高血壓、蛋白尿及出血等方面的不良反應，也可以減少第二代泛FGFRs抑制劑

ZSP1241片為高選擇性成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）口服小分子抑制劑，屬于第三代靶向FGFR4藥物，可以降低第一代的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）產生的高血壓、蛋白尿及出血等方面的不良反應，也可以減少第二代泛FGFRs抑制劑引起的突變耐藥、高磷酸鹽血癥等現象。

其藥理作用機制是通過其丙烯酰胺基團與FGFR4蛋白共價結合，阻得FGFR4與ATP結合而抑制其自身磷酸化，阻斷 FGFI9/FGFR4信號通路的下游轉導，進而抑制腫瘤細胞的生長、存活、増殖以及遷移。

研究藥物：ZSP1241片（I期）

試驗類型：單臂試驗

試驗題目：ZSP1241 片在晚期實體瘤患者中單/多次給藥的安全性、耐受性及藥代動力學特征的開放、劑量遞增的 I 期臨床研究

適應癥：肝癌、胃癌、 膽管癌、 食管癌、結直腸癌等晚期實體瘤（二線及以上）

用藥周期

用法用量：劑型：口服片劑；規格：200mg；用量：一天一次；服藥方法：早晨空腹條件下，以240mL溫水送服，共給藥1次。

入選標準

1、年齡：18~75周歲，男女不限。

2、劑量遞增階段：經細胞學或組織學檢查證實的，對標準治療方案無效、不耐受、不適合或無標準治療方案的晚期實體瘤患者。

劑量擴展階段：經細胞學或組織學檢查證實的，對標準治療方案無效、不耐受、不適合或無標準治療方案，且FGF19/FGFR4通路異常的晚期實體瘤患者（共兩組）：

A組：FGF19過表達（IHC+）的肝癌患者（巴塞羅那分級C級）（無手術指征、不適合介入治療或者介入治療無效，或經充分告知后不愿意或經濟上無法承受索拉非尼治療的肝癌患者可以入選）；

B組：FGF19過表達（IHC+）或FGFR4高表達（IHC+）的食管癌、膽管癌、胃癌和結直腸癌等患者。

3、ECOG評分為0~1分。

4、具有至少一個可測量病灶（根據RECIST 1.1標準）。

5、既往放、化療引起毒副反應恢復至≤1級或轉歸至基線值（NCI-CTC 5.0版，脫發和神經毒性除外）。

6、預期生存時間≥ 12周。

7、受試者具有適當的器官功能，入組前符合下列所有實驗室檢查結果：

1）骨髓儲備基本正常：中性粒細胞（ANC）≥1.5×109/L，血紅蛋白（HB）≥90 g/L（給藥前7天允許輸血），血小板（PLT）≥75×109/L；

2）肝功能基本正常：ALT≤2.5×ULN，AST≤2.5×ULN，TBIL≤1.5×ULN（肝占位或肝轉移患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）；

3） 腎功能正常：肌酐≤1.5×ULN，24小時肌酐清除率≥ 50mL/min

4）凝血功能基本正常：國際標準化比值（INR）≤1.5（肝占位或肝轉移患者INR≤2.3）。

8、Child-Pugh 評分A級（只限于原發性肝癌或膽管癌患者）。

9、有生育能力的合格患者（男性和女性）必須同意在試驗期間和末次給藥后至少 6 個月內使 用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育齡期的女性患者在入選前 14 天內的血妊娠 試驗必須為陰性。

10、受試者必須在試驗前對本研究知情同意，并自愿簽署了書面的知情同意書。

排除標準

1、需要治療伴有臨床癥狀的顱腦腫瘤和/或中樞性神經系統轉移患者（僅當疑似中樞神經系統轉移者需行MRI或CT檢查），除外以下患者：入組 4 周前已經治愈（包括放療和/或外科手術）或篩選及入組時時顱腦腫瘤臨床癥狀穩定，即不需要接受激素治療或不需要接受抗驚厥治療，且預計試驗期間保持穩定者。

2、正在接受系統性治療的慢性活動性感染性疾病患者（接受系統性抗病毒治療的乙肝、丙肝 患者除外）。

3、吞咽困難患者。

4、有難以控制的第三腔隙積液，例如大量的胸腔積液或腹水患者。

5、既往存在間質性肺病（ILD） 病史、藥物誘導性 ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及 臨床存在活動性 ILD 證據的患者。

6、伴隨癥狀/體征的腸易激綜合征，且需要藥物治療的患者。

7、可能會影響藥物吸收的胃腸道疾病患者（如 Crohn 氏病，潰瘍性結腸炎或胃全切除患者）。

8、4 周內接受過重大外科手術或活動性潰瘍或傷口未完全愈合的患者（不包括中心靜脈置管、腫瘤組織活檢或鼻飼管插管）。

9、入組前 6 個月有心肌梗塞史或 NYHA≥3 的充血性心力衰竭者（見附錄 3）。

10、篩選時，超聲心動圖評估 LVEF＜50%。

11、既往有 QTcF 延長史者或家族性 QTcF 延長史者或基線期心電圖 QTcF 間期延長者（QTcF：男性>450 ms，女性>470ms）；未控制的高血壓或有臨床意義的控制不佳的心律失常如 II 度 房室傳導阻滯或 III 度房室傳導阻滯。

12、受試者正在服用以下藥物：已知有引起 QTc 延長和尖端扭轉型室性心動過速重大風險的藥 物，或已知的強效 CYP3A4 抑制劑或誘導劑。已停止服用這些藥物的受試者在首次服用研 究藥物前，必須有至少 5 天或 5 個半衰期的洗脫期（以時間較長者為準）（詳見附錄 4與附 錄 5）。

13、受試者第一次給藥時距最近一次使用靶向治療時間＜2周或5個半衰期（以長者計）；距最近一次使用除靶向治療外的任何系統性抗癌治療（包括化療、生物免疫治療、激素治療等）、局部治療（包括但不限于射頻消融、經動脈栓塞）或放療時間＜4周；距最近一次使用亞硝基脲或絲裂霉素C治療時間需要≤6周，距最近一次使用抗腫瘤中（草）藥治療時間＜2周。

14、目前或既往存在視網膜脫落， 或目前存在經眼科檢查確診的角膜病變，包括但不限于大皰 性角膜病變、帶狀角膜變性、角膜擦傷、角膜潰瘍、角膜炎等。

15、自身免疫性疾病史者。

16、嚴重藥物過敏反應史者。

17、妊娠或哺乳期患者。

18 研究者認為不適宜參加臨床試驗者（如受試者依從性不佳或不適宜靜脈置管等）。

研究中心

廣東廣州、東莞

浙江杭州

黑龍江哈爾濱

重慶

江蘇南京

貴州貴陽

具體啟動情況以后期咨詢為準

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