阿帕替尼再傳國際佳音｜甲狀腺癌領域重量級研究REALITY成功發表于JAMAOncology雜志！中國醫學論壇報又是一年清明時清明2021年12月16日，由北京協和醫院林巖松教授和南京金陵醫院秦叔逵教授共同牽頭全國20余家醫院開展的“阿帕替

阿帕替尼再傳國際佳音｜甲狀腺癌領域重量級研究REALITY成功發表于JAMA Oncology雜志！

中國醫學論壇報

又 是 一 年 清 明 時

清明

2021年12月16日，由北京協和醫院林巖松教授和南京金陵醫院秦叔逵教授共同牽頭全國20余家醫院開展的“阿帕替尼治療局部進展/轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）”的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究（REALITY）在JAMA Oncology（IF=31.777）上全文發表。

作為國內首個原研的抗血管小分子多靶點激酶抑制劑，阿帕替尼在甲狀腺癌領域已開展多項探索，早期研究成果曾發表于多部業內1區雜志，登上美國甲狀腺協會年會（ATA）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）等國際學術舞臺。此次阿帕替尼攜REALITY研究再次榮登國際頂刊，值得領域內同道關注。

為及時同步領域內前沿進展，本報特整理該研究內容，以饗同道。

REALITY研究取得出色數據：mPFS 22.21 vs 4.47個月，mOS未達到vs 29.9個月

一、研究設計

REALITY研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照III期臨床研究，入組患者來自中國的20余家醫院。患者入組標準為：①組織病理類型為分化型甲狀腺癌（DTC）②放射性碘難治 ③入組前12個月內出現疾病進展 ④PS評分0-2分。入組患者1:1隨機分配至阿帕替尼組（500 mg，qd）和安慰劑組，如發生疾病進展，則進行交叉或繼續進行阿帕替尼治療。研究擬入組118例患者，計劃在發生60%的事件數時進行期中分析。

主要研究終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），次要研究終點為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

二、研究結果

自2017年2月17日首例患者入組，截至2020年3月15日，92例入組患者中51例（61.4%）發生疾病進展，研究者揭盲進行了期中分析。

兩組患者年齡、性別、組織學類型、分期、碘攝取情況等基線特征無顯著差異，基本一致。

在療效方面，阿帕替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為22.21個月（95%CI：10.91-未達到）和4.47個月（95%CI：1.94-9.17），HR=0.26（95%CI：0.14-0.47），P＜0.0001。亞組分析顯示阿帕替尼組中的所有亞組均顯示出PFS獲益。

圖1：阿帕替尼組與安慰劑組的PFS K-M曲線（注釋：NR：未達到）

阿帕替尼組和安慰劑組的中位OS分別為未達到（95%CI：26.25-未達到）和29.9個月（95%CI：18.96-未達到），HR=0.42（95%CI：0.18-0.97），P=0.0356。

圖2：阿帕替尼組與安慰劑組的OS K-M曲線（注釋NR：未達到）

表1顯示，阿帕替尼組對比安慰劑組ORR（54.3% vs 2.2%）和DCR（95.7% vs 58.7%）得到顯著改善。

表1：阿帕替尼組與安慰劑組的腫瘤應答率

在安全性方面，高血壓、手足綜合征和蛋白尿是最常見的不良事件，總體可耐受和控制。

三、研究結論

阿帕替尼可顯著延長RAIR-DTC患者的PFS和OS，安全性可耐受。推薦阿帕替尼作為RAIR-DTC患者新的標準治療方案。

RAIR-DTC臨床治療方案有限，阿帕替尼多項探索成績可期甲狀腺癌是最為常見的一種內分泌惡性腫瘤，其中約90%~95%為分化型甲狀腺癌（DTC）。雖然多數DTC經過規范化的手術、131I治療及TSH抑制治療后預后較好，但仍有超過60%的局部晚期/轉移性DTC患者最終會發展為RAIR-DTC。對RAIR-DTC的治療，既往僅有阿霉素等化療藥物可選。此后抗血管生成等靶向藥物的進展為臨床帶來了新的希望，但直到2017年和2020年底，索拉非尼和侖伐替尼才在我國獲批用于RAIR-DTC患者，且存在費用較高、藥物可及性低、治療后耐藥等困境。因此我國局部晚期/轉移性RAIR-DTC的臨床治療仍有著未被滿足的巨大需求。原研抗血管生成藥物阿帕替尼在局部進展/轉移性RAIR-DTC領域探索已久。2016年，由林巖松教授團隊牽頭開展的阿帕替尼治療RAIR-DTC的II期探索性研究結果顯示，阿帕替尼組，ORR和DCR分別達到80%和95%，這一出色結果榮登2019美國甲狀腺年會（ATA），并發表于業內1區雜志（如J Clinical Endocrine metabolism, Endocrine related Cancer等），受到學界廣泛關注。此后開展的III期REALITY研究結果進一步顯示，阿帕替尼相較于安慰劑提高了近18個月的PFS、降低了58%的死亡風險，進一步證明了阿帕替尼治療局部進展/轉移性RAIR-DTC患者的療效。基于出色的數據，REALITY研究在2020年歐洲內科腫瘤學會（ESMO）會議上以口頭報道的形式向全球學者公布了結果。2021年《中國臨床腫瘤學會（CSCO）DTC診療指南》也基于該研究結果，推薦阿帕替尼用于局部進展/轉移性RAIR-DTC患者（II級專家推薦，IB類證據）。基于阿帕替尼在甲狀腺癌領域的目前成績，學界正在探索將阿帕替尼用于局晚期、不可手術甲狀腺癌患者的術前新輔助治療中，期待此類研究早日取得出色結果，進一步擴大阿帕替尼在甲狀腺癌領域的獲益人群。

結語近幾年，我國自主研發創新藥進展迅猛，成績顯著。阿帕替尼作為我國“十一五”、“十二五”重大新藥創制專項重點產品，目前在國內已獲批晚期胃癌和肝癌兩項適應癥，在甲狀腺癌、肺癌等不同瘤種的治療中均有諸多探索和成績，臨床應用前景廣闊。此次阿帕替尼REALITY研究成果發表于國際頂刊，再次彰顯了中國創新藥實力，在國際舞臺展現了中國原研的力量，期待越來越多的中國原研藥物走向國際舞臺，為中國患者帶來更適合中國人的治療選擇。