三代靶向藥價格（正版抗癌藥價格高昂）

本文刊載于《三聯(lián)生活周刊》2018年第4期，原文標題《高價癌癥藥面前的自救之路》，嚴禁私自轉(zhuǎn)載，侵權(quán)必究。2016年1月28日，印度新德里一家藥店里的顧客選購仿制藥“過家家”制藥徐榮治和哥哥最近因為一段視頻引起了不小的關(guān)注。這段由朋友拍攝的

本文刊載于《三聯(lián)生活周刊》2018年第4期，原文標題《高價癌癥藥面前的自救之路》，嚴禁私自轉(zhuǎn)載，侵權(quán)必究。

2016年1月28日，印度新德里一家藥店里的顧客選購仿制藥

“過家家”制藥

徐榮治和哥哥最近因為一段視頻引起了不小的關(guān)注。這段由朋友拍攝的視頻復原了他使用原料藥為母親配制抗癌藥物西地尼布和奧拉帕利的過程。這兩種藥尚未在中國上市，徐榮治通過其他病友家屬買來了國內(nèi)藥廠仿制這兩種藥的原料藥，自己在家中將原料藥粉稱量、裝入膠囊。許多癌癥患者和家屬看到這段視頻后紛紛找徐榮治咨詢。

本來已經(jīng)被醫(yī)生認為“沒什么救”的卵巢癌晚期的徐母又因為兒子的自制藥存活了一年時間，不過其間始終伴隨著嚴重的副作用，于2017年10月去世。當本刊記者聯(lián)系徐榮治時，他表示不愿再因此事引起關(guān)注，公布此段經(jīng)歷的本意在于緬懷母親并與病友分享經(jīng)驗，“不過現(xiàn)在網(wǎng)絡上的討論都在說自己在家制藥涉嫌違法”。對找他咨詢的病人，他一律答復“能不用（自制藥）就不用”。

事實上，在外界看來頗為新奇的“自制抗癌藥物”這一行為，在癌癥患者圈內(nèi)早已司空見慣。所謂“自己制藥”，并非以化學手段合成藥物的有效成分，而是指患者通過各種途徑拿到含有有效成分但未進一步加工的“原料藥”之后，與輔料（通常為淀粉或乳糖）按比例混合后裝入膠囊。這一“制藥”過程沒有過多技術(shù)含量，真正的風險之處在于：“原料藥”本身的來路不明，真假難辨；走到這一步的患者往往已經(jīng)脫離了醫(yī)生的指導，自行制定治療方案并服藥。肺癌專家、廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍曾在2016年時表示：“我接觸的中國病人，三分之一的人自己買原料藥吃。”

山西的李女士也自行配制原料藥。2014年末，李女士60歲的母親被查出肺腺癌晚期。“最開始我們進行化療，一年多里用的化療藥物從奈達鉑到培美曲塞，再到順鉑效果都不是很理想，醫(yī)生覺得繼續(xù)化療意義不大了。”2017年5月，李女士的母親開始服用靶向藥物易瑞沙，“大概半年，易瑞沙就耐藥了，然后我們就開始用9291的原料藥”。

李女士口中的“9291”，是肺癌病人們常用的代號，指的是阿斯利康公司研發(fā)的第三代靶向藥物，通用名為奧希替尼（Osimertinib），商品名為泰瑞莎（TAGRISSO）。AZD9291是該種藥物研發(fā)階段的小分子化合物，因中國最早一批病人在該藥研發(fā)階段就開始使用，故以數(shù)字代碼“9291”稱呼并口耳相傳至今。

從病友介紹的藥販手中買到原料藥后，李女士又購買了“制藥設備”，其中關(guān)鍵的是電子天平、混勻器、醫(yī)用淀粉和膠囊外殼。“淘寶上都能買到，另外自己再準備些口罩、橡膠手套就行了。”

制藥的第一步是稱量。李女士將黃色粉末狀的AZD9291原料藥放置在錫紙上，用電子天平稱出100mg。“用錫紙是病友們總結(jié)的經(jīng)驗，如果用普通的A4紙，藥粉會粘在紙上，就浪費了。”錫紙放在天平上四邊還要折高一點，也是避免藥粉掉落。家中沒有藥匙，李女士就用斜向剪口的吸管盛取藥粉。

藥粉、輔料被按照1∶4的比例混合。當問及這個比例如何是確定的，李女士表示：“很多病友都是按這個比例裝的。”不過本刊記者從其他病人處了解到，AZD9291原料藥使用者里藥粉、輔料比例從1∶1、1∶2到1∶4的都有。病友們認為，輔料越多，藥物對人的不良刺激就越小。裝入膠囊前，藥粉和輔料首先要混合均勻。“如果混合不充分的話，副作用可能會比較大，對腸胃刺激也比較大。”混合的步驟也有病友提供的“竅門”，李女士用手機震動和電動按摩棒在密封袋上施加震動，幫助混勻。

混勻并裝入膠囊后，李女士會再稱重進行一次校驗。“看看總重是不是應該裝的藥粉、輔料再加上膠囊的重量，通常一粒膠囊也是100mg。”一粒膠囊就是一天的用量，每30粒會被李女士裝在一個藥瓶中，可用一個月。

通過和病友的交流和自己的經(jīng)驗，李女士總結(jié)出不少裝藥時的注意事項。“裝之前不能喝太多水，要不然裝藥一弄就是幾個小時中間免不了去上衛(wèi)生間，哪怕戴了手套衛(wèi)生上也覺得不放心。”裝藥的時機也至關(guān)重要，不能在白天進行，否則孩子可能造成干擾。還要關(guān)掉加濕器，避免濕度太大使藥粉在暴露空氣時受潮。

提及自己在家制藥，李女士不認為有任何值得自豪之處，也不建議其他病友效仿，她說這只是萬般無奈之舉。“如果不是用不起幾萬元一個月的正版藥，誰會愿意用原料藥呢？藥品是多么嚴格的事，其實我們裝藥的場景就像小孩過家家一樣。可我們還有什么別的路可走呢？”目前，李女士母親服用AZD9291原料藥已有近四個月，病情得到了一定控制，不過身體始終虛弱，“時常吃不下飯，營養(yǎng)很差。用原料藥總比無藥可醫(yī)要好。我們真正擔心的，是不知什么時候會開始耐藥”。AZD9291的平均耐藥期是11個月，李女士已經(jīng)在想，如果母親耐藥，只好采用網(wǎng)絡上其他病友們的方法，把幾種靶向藥聯(lián)合使用，那會是一條更不確定也更危險的路。

來路不明的原料藥

2015年11月13日，因為臨床試驗結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異，AZD9291獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速審批上市。相比于傳統(tǒng)的化療、放療等“殺敵一千、自損八百”的癌癥治療方式，靶向治療在近十余年成為熱門，其特點在于藥物只針對癌細胞相關(guān)的特定分子起作用，因此對正常細胞的傷害大為降低。作為見效顯著的第三代靶向藥物，AZD9291被晚期癌癥病人稱為“神藥”。

不過高昂的價格卻讓許多患者望而卻步。2015年11月上市時AZD9291的價格高達12750美元一盒，每月費用超過8萬元人民幣。“2015、2016年里吃9291的中國病人里基本都是吃的原料藥或仿藥”，“與癌共舞”論壇上的一位病友告訴本刊。2017年3月24日，AZD9291在中國也被批準上市，據(jù)本刊記者了解到的信息，國內(nèi)正版AZD9291價格約為每月5.3萬元人民幣，藥廠開展了“買5送7”活動（購買5個月用量，附贈7個月用量），不在絕大多數(shù)城市的醫(yī)保范圍之列。

“抗癌藥基本都有這種買幾贈幾的活動，還有買幾個月贈終身的。但是等你吃了幾個月，也就該耐藥了，得換下一種了，藥廠早就算準了。用正版9291，5個月用量要一下拿出20多萬元，已經(jīng)治到這一步的患者，誰家里還輕易拿得出20多萬呢？”前述病人解讀了AZD9291給病人造成的經(jīng)濟壓力。因癌癥而耗盡家產(chǎn)乃至負債的情況，在中產(chǎn)及更低收入的家庭中相當常見。

原料藥的低價優(yōu)勢使部分病人愿意冒著風險一試。李女士購買的9291原料藥價格約500元每克，按每日100mg用量，每月費用1500元人民幣。本刊記者聯(lián)系到一位售賣AZD9291原料藥的藥販，其開出的價格為每月1650元（按每日100mg用量），并且可以提供代為稱量灌入膠囊的服務。

當詢問原料藥的來源時，該名藥販只是表示“國內(nèi)生產(chǎn)的，與正版藥分子式一樣”，沒有透露具體來源，并要求記者出示病例、診斷證明及本人身份證件確認為癌癥患者后才愿進行進一步溝通。病友們的交流中通常認為原料藥是國內(nèi)藥廠出于科研或其他目的仿制正版國外藥物生產(chǎn)，由藥廠內(nèi)部人員流出，也有少數(shù)原料藥來自“科研單位”。藥物研發(fā)過程中，主要工作在于確定有效的化學成分及合成路徑，一旦分子式等核心信息確定，其他藥廠或?qū)嶒炇以龠M行仿制難度不大。無論這些仿制的原料藥的質(zhì)量、藥效及毒性如何，都屬于法律意義上的“假藥”。根據(jù)國內(nèi)藥品管理法規(guī)，必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的即認定為假藥。

2016年江蘇省審理了一起涉及AZD9291原料藥的案件。擁有博士學位的李素義在南京某藥品生產(chǎn)公司任研發(fā)人員，公司交由他承擔的任務之一正是研究當時尚未在國內(nèi)上市的AZD9291。利用工作之便，他額外留存了試制成功的AZD9291，以每克190元的價格賣給藥販葉保成，葉保成以每克900元至2000元價格賣出。患者家屬宗曉波購買AZD9291后，除留給父親自用外同時加價賣給其他病人。此三人因銷售假藥罪均被判處有期徒刑10個月，并處罰金同時沒收違法所得。2010年杭州破獲了一起涉案金額高達3000余萬元人民幣的腫瘤藥物假案，假藥源頭同樣是藥物研發(fā)人員利用條件之便仿制國外藥物。這兩起案件的破獲中，擁有藥物專利權(quán)的藥廠都發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在江蘇AZD9291案中，該藥的原始生產(chǎn)廠家英國阿斯利康公司派員偽裝成顧客向葉保成等購買仿制AZD9291，收集證據(jù)后向警方報警。杭州假藥案破獲后，阿利斯康及拜耳等四家制藥公司專程前往杭州市政府致謝。

刑法修正案規(guī)定，只要具有主觀故意生產(chǎn)、銷售假藥的行為，即構(gòu)成犯罪，不管是否牟利，是否發(fā)生實際人身傷害。同時最高人民法院的司法解釋為：“銷售少量根據(jù)民間傳統(tǒng)配方私自加工的藥品，或者銷售少量未經(jīng)批準進口的國外、境外藥品，沒有造成他人傷害后果或者延誤診治，情節(jié)顯著輕微危害不大的，不認為是犯罪。”多位病友告訴本刊，他們對這一看似矛盾的法律規(guī)定的理解是“原料藥自己用可以，不能參與銷售”。

在快速發(fā)展的病情和隨時可能逝去的生命面前，法律風險并非使用原料藥的患者的首要擔心，一位患者告訴本刊：“藥販子在病友圈里也是有口碑的，都是聽說用了誰的藥有效，其他人再去買。曾經(jīng)有藥販直接用淀粉冒充原料藥售賣，被騙錢事小，延誤了病情就無法挽回了。”

更多的出路

正版藥物的高昂價格主要是因為前期研發(fā)成本高。一種原研新藥從實驗室到上市大約需要10年時間，成本高達數(shù)億美元。為激勵創(chuàng)新，原研藥通常都有10年到20年的專利期，在這期間其他國家只能進口而不能仿制。

不過在印度等少數(shù)國家，政府推行強制仿制藥制度，使本國藥企可以低成本仿制歐美高價原研藥，藥價也相對便宜。這種印度仿制藥（簡稱“印仿藥”）被病友們認為是在可靠程度和經(jīng)濟成本上都介于正版藥和原料藥之間的選擇。一位代購印度藥的藥販告訴本刊，印度仿制版AZD9291的價格為“每月一萬元左右”，介于原料藥每月1000多元和正版藥每月5萬多元之間。

2014年7月，被稱為“印度仿制藥代購第一人”的陸勇因涉嫌妨害信用卡管理罪、銷售假藥罪而被檢察機關(guān)提起公訴，引發(fā)數(shù)百位病友聯(lián)名聲援及社會關(guān)注。檢察機關(guān)在六個月后正式對陸勇做出不予起訴決定。陸勇風波之后，印度仿制藥為更多患者所知，同時流通鏈條也日益隱蔽，在“與癌共舞”等多家癌癥論壇中“印仿藥”都是被屏蔽的敏感詞。

患者小桃告訴本刊，包括她在內(nèi)越來越多的患者都開始親自赴印度買藥，手續(xù)十分簡單，“按照正常自由行旅游的手續(xù)去印度，在正規(guī)藥店買藥就行，不需要處方，買的多還可以談折扣。”她同時告誡：“千萬不要相信代購。很多代購賣的還是原料藥，只不過自己做成膠囊，收回來廢舊藥盒冒充印度藥。”

然而，無論患者是否能通過正規(guī)或不正規(guī)的渠道買到可靠的藥物，他們面臨的真正風險是缺乏專業(yè)醫(yī)護人員的服藥指導，憑直覺、病友間經(jīng)驗、網(wǎng)絡攻略為自己或家屬制定藥物方案的行為的科學性相當可疑。為母親使用AZD9291原料藥的李女士在北京、上海等地的多家醫(yī)院醫(yī)生處聽到了不同的治療方案，有的建議她繼續(xù)嘗試化療，有的告訴她靶向藥物“可以試一試”，她最終決定自己研究之后參考其他病友的例子為母親制定服藥計劃。而在李女士主要依照的一份病友間互助指南上，藥量只有兩個指導用量，一類是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的情況，用96mg/日，另一類是沒發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，用48mg/日，至于病人的年齡、體重、身體狀況以及既往病史，均未考慮。

廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍曾提到，AZD9291原料藥剛出現(xiàn)的時候，他的病人就曾在服用后突然死亡，究竟是假藥、不良反應還是其他病因，至今仍無從得知。

致力于肺癌患者互助及精準醫(yī)療的Haalthy科利健康公司創(chuàng)始人兼CEO邱威妮告訴本刊，她不鼓勵患者使用來源不明的原料藥，因為先不從藥物的純度來考慮，從大量的數(shù)據(jù)表明，用過的藥物即使短時間內(nèi)有效，并不能延長總生存率，反而在個別情況下導致腫瘤的爆發(fā)性增長。對于經(jīng)濟條件有限又需要使用靶向藥的癌癥患者，她推薦參與新藥的臨床試驗。“在無藥可用的情況下，比如藥物還在試驗階段，前期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明藥物能延長生存率和提高無疾病進展期，那么參與醫(yī)院或科研單位的臨床試驗是更好的選擇。臨床入組是免費的，可能一些小的費用比如檢測、護理、床位不包括在內(nèi)，但最主要的藥費可以省下。”

參與臨床試驗并非完全成為“小白鼠”或服用安慰劑得不到治療，在單臂的無對照試驗中，所有試驗患者均使用試驗藥物，對照試驗中對照組患者也是接受標準治療方案。不少試驗方案中也允許對照組患者疾病進展后跨組使用顯現(xiàn)療效的試驗藥物。在美國等國家，參與臨床試驗已經(jīng)成為患者主動尋求的一種重要治療方式，因為可以第一時間用到最前沿的治療方式及藥物。

在臨床試驗中，患者通常會得到醫(yī)護人員較一般治療更仔細的關(guān)照（Best of Care），安全性遠優(yōu)于擅自使用藥物。不過邱威妮告訴本刊，有如此優(yōu)勢的臨床試驗在中國卻并沒有出現(xiàn)“供不應求”的情況，“很多藥廠和醫(yī)院面臨的問題是招不到試驗患者”。試驗項目通常對參與患者有嚴格的篩選，如對既往病史和病情發(fā)展情況的限制。然而很多患者也出于自身的原因不愿參與。“對患者影響最大的其實是方便程度。如果試驗在北京、上海，許多患者或者家屬可能就不愿前往，覺得自己在家里用藥就可以。所以為了更好地增加患者的依從性，藥廠在設計臨床試驗時，應該考慮如何簡化患者申請和加入臨床試驗的手續(xù)。”邱威妮說，“去年10月的一個研討會上，我們了解到70%的患者對疾病的知識是非常缺乏的，這會對他們的選擇造成直接影響。在中國治療癌癥，金錢仍然是重要的條件，但患者的知識、意識同樣重要。患者應當擁有的醫(yī)學教育是普遍缺乏的。”在個體的病情等不及宏觀醫(yī)療制度的改革，經(jīng)濟狀況也無法迅速變化時，或許盡可能消除信息不對等，掌握科學的醫(yī)學觀念才是癌癥病人們自救的最佳出路。