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TL139膠囊為一款NTRK、ALK、ROS1靶向抑制劑，此次主要評估TL139治療攜帶NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的有效性和安全性。研究藥物：TL139膠囊（I/II期）試驗(yàn)類型：單臂試驗(yàn)試驗(yàn)題目：TL

TL139膠囊為一款NTRK、ALK、ROS1靶向抑制劑，此次主要評估TL139治療攜帶NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的有效性和安全性。

研究藥物：TL139膠囊（I/II期）

試驗(yàn)類型：單臂試驗(yàn)

試驗(yàn)題目：TL139治療攜帶NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的I/II期臨床試驗(yàn)

適應(yīng)癥：NTRK、ROS1或ALK融合基因陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤（二線及以上）

用藥周期

口服，每日1次。

入選標(biāo)準(zhǔn)

1、 I期爬坡階段，年齡符合：18~65周歲（包含18和65周歲），在I期擴(kuò)展階段以及II期階段，年齡≥18周歲，性別不限。

2、經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK1/2/3、ROS1或ALK 陽性腫瘤患者，之前已通過NGS或核酸類診斷檢測方法進(jìn)行檢測確認(rèn)NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 狀態(tài)。

3、對于通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室分子檢測入組的患者，在篩選期間，要求提交血液樣本和存檔或重新采集的腫瘤組織（除非存在醫(yī)學(xué)禁忌），在認(rèn)可的中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行獨(dú)立中心分子檢測 （I期擴(kuò)展和II期階段要求每個受試者重新活檢提供組織樣本，可以接受初診的患者在首次用藥前4個月內(nèi)的存檔樣本）。

4、所有受試者必須至少有根據(jù) RECISTv1.1確定的1處可測量且既往未接受過放療的顱外靶病變。如果滿足以下條件，允許 CNS 轉(zhuǎn)移：a. 無癥狀：目前不需要皮質(zhì)類固醇治療或劑量穩(wěn)定或劑量減少 ≤10 mg QD潑尼松或等效藥物；或 b. 過去診斷，已經(jīng)完成治療，入組前放射治療或手術(shù)的急性影響完全恢復(fù)，針對這些轉(zhuǎn)移的皮質(zhì)類固醇治療至少已經(jīng)停止 4 周，且神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定。

5、受試者應(yīng)存在以下情況：a.（隊(duì)列 1）ALK陽性， 既往接受過≤2種ALK抑制劑的治療(I期劑量爬坡階段不允許入初治的患者)。b. （隊(duì)列 2）ROS1陽性，既往接受過≤1種ROS1抑制劑的治療(I期劑量爬坡階段不允許入初治的患者)。c. （隊(duì)列 3）NTRK陽性，接受一代NTRK抑制劑（拉羅替尼、恩曲替尼、TL118等）治療后疾病進(jìn)展。

6、在研究入組前，接受 ALK、ROS1 或NTRK抑制劑既往治療的患者必須完成治療≥ 5 個半衰期。

7、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀況評分：I期劑量爬坡階段為0-1分，I期擴(kuò)展病例階段以及II期為0-2分。

8、有充分的骨髓、胰腺、肝臟、腎臟和凝血功能：

血常規(guī)：ANC ≥1.5×109/L（1500/mm3），PLT ≥90×109/L，Hb≥9g/dL（90g/L）（篩查前 14 天內(nèi)未輸血、未使用造血刺激因子）；胰腺：a. 總血清淀粉酶 ≤1.5 ×ULN；b. 血清脂肪酶 ≤ 1.5×ULN。如果總淀粉酶 >1.5×ULN，但胰腺淀粉酶在 ULN 范圍內(nèi)，則受試者可以入組。

肝臟：a. 血清總膽紅素 ≤1.5 x ULN；b. 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤ 2.5 x ULN （如果肝轉(zhuǎn)移，則 ≤ 5.0 x ULN）。

腎臟：a. 肌酐清除率 ≥60 mL/min，計(jì)算方法見附錄二公式。

9、既往放療和化療的急性影響恢復(fù)至基線嚴(yán)重程度或美國國家癌癥研究所 (NCI)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）級別 1，研究者認(rèn)為不會對受試者構(gòu)成安全風(fēng)險(xiǎn)的 AE 除外。

10、有生育能力的合格受試者（男性和女性）必須同意在試驗(yàn)期間和末次用藥后至少6個月（女性）或3個月（男性）內(nèi)使用可靠的非激素避孕方法（屏障法、節(jié)育或禁欲）；育齡期女性受試者入選前7天內(nèi)的血人絨毛膜促性腺激素（hCG）妊娠檢查必須為陰性；男性受試者在首次給藥至末次給藥后3個月內(nèi)不能進(jìn)行精子捐獻(xiàn)。

11、所有受試者必須在接受任何本試驗(yàn)規(guī)定的檢查之前對本研究知情，并自愿簽署經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的書面知情同意書（ICF），并愿意遵循試驗(yàn)治療方案和訪視計(jì)劃。

12、愿意并能夠遵循研究計(jì)劃的訪視、治療計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他程序。

排除標(biāo)準(zhǔn)

1、受試者在研究入組前接受的全身抗癌化療結(jié)束時(shí)間短于 5 個藥物半衰期。除外以下幾項(xiàng)：亞硝基脲或絲裂霉素C為首次使用研究藥物前6周內(nèi)；口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物為首次使用研究藥物前2周或藥物5個半衰期內(nèi)（以時(shí)間長的為準(zhǔn)）；有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥為首次使用研究藥物前2周內(nèi)。

2、I期爬坡階段：首次使用研究藥物前4周內(nèi)接受過大分子靶向治療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等系統(tǒng)性抗腫瘤治療；I期擴(kuò)展和II期階段：既往接受過特異性針對 T 細(xì)胞共刺激或免疫檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，包括但不限于抗程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（anti-PD-1）、抗程序性細(xì)胞死亡蛋白配體 1（anti-PD-L1）、anti-PD-L2、抗分化抗原簇 137（anti-CD137）或抗細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（anti-CTLA-4）抗體。

3、受試者在入組前 4 周內(nèi)接受大手術(shù)。小手術(shù)操作（例如輸液港植入）不是排除標(biāo)準(zhǔn)，但需要有足夠的時(shí)間達(dá)到傷口充分愈合。

4、受試者在入組前 2 周內(nèi)接受放療。姑息放療必須在入組前至少 48 小時(shí)完成。立體定向或部分腦部放療必須在入組前至少 2 周完成。全腦部放療必須在入組前至少 4 周完成。

5、脊髓壓迫，除非受試者通過治療達(dá)到良好的疼痛控制，且入組前 4 周內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)功能完全恢復(fù)。

6、胃腸道異常，包括不能服用口服藥物；需要靜脈內(nèi)營養(yǎng)；既往手術(shù)操作影響吸收，包括全胃切除或胃束帶手術(shù)；活動性炎癥性胃腸道疾病、慢性腹瀉、癥狀性憩室病；過去 6 個月內(nèi)治療活動性消化性潰瘍疾病；吸收不良綜合征。

7、已知既往或懷疑對研究藥物或制劑中的任何成分產(chǎn)生重度超敏反應(yīng)。

8、有臨床意義的活動性細(xì)菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、已知人類免疫缺陷病毒（HIV）或獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）相關(guān)疾病。

9、有臨床意義的心血管疾病（即活動性或入組前 3 個月內(nèi)）：腦血管意外/卒中、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭（紐約心臟協(xié)會分類 ≥ II類）、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯（除非有起搏器）或任何 AV 傳導(dǎo)阻滯伴 PR間期 >220 msec；或 CTCAE ≥2 級的持續(xù)心律失常，任何等級的未控制心房纖維顫動，心動過緩，定義為 <50 bpm（除非受試者在其他方面健康，例如長跑運(yùn)動員等），機(jī)器讀取 ECG QTc >470 msec，或先天性長 QT 綜合征，或左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%，或未控制的高血壓。

10、入組前一個月經(jīng)研究者判斷受試者有急性胰腺炎的易感特征（例如未控制的高血糖、當(dāng)前膽結(jié)石癥）。

11、廣泛播散性、雙側(cè)或存在3/4級間質(zhì)性纖維化或間質(zhì)性肺疾病病史，包括肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、閉塞性細(xì)支氣管炎和肺纖維化。

12、在入組前過去 3 年內(nèi)活動性惡性腫瘤的證據(jù)（除了 NSCLC、NTRK融合基因陽性腫瘤，非黑色素瘤皮膚癌、原位宮頸癌、甲狀腺乳頭狀癌、小葉原位癌（LCIS）/導(dǎo)管原位癌（DCIS）或局部且推測已痊愈的前列腺癌）。

13、在給藥前 12 天內(nèi)伴隨使用下列任何食物或藥物（如果懷疑食物或藥物是否屬于上述任何類別，請向申辦方咨詢）：a. 已知強(qiáng) CYP3A 抑制劑（例如阿扎那韋、波西普韋、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋、咪拉地爾、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、三乙酰竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相關(guān)柑橘類水果[例如酸橙、柚子]）。允許局部使用這些藥物（如適用），例如 2% 酮康唑乳膏；b. 已知強(qiáng) CYP3A 誘導(dǎo)劑（例如阿伐麥布、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平、圣約翰草）；疑似具有 CYP3A4 誘導(dǎo)效應(yīng)的伴隨用藥必須得到申辦方的批準(zhǔn)；c. 治療指數(shù)窄的已知P-糖蛋白（P-gp）底物（例如地高辛）。

14、在研究用藥品給藥時(shí)，無法停止伴隨使用治療指數(shù)窄的 CYP3A 底物（如果懷疑食物或藥物是否屬于上述任何類別，請向申辦方咨詢）（例如阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、環(huán)孢菌素、二氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、包括透皮貼劑、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、特非那丁）。

15、可能增加與研究參與或研究藥品使用有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，或者可能干擾研究結(jié)果判讀和（根據(jù)研究者判斷）可能使受試者不適合參加本研究的其他嚴(yán)重急性或慢性醫(yī)學(xué)或精神疾病（包括近期[過去一年內(nèi)]或活躍的自殺意念或行為）或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

16、入組研究前 2 周內(nèi)和/或在研究期間參加涉及研究性藥物的其他研究。

17、有其它嚴(yán)重（NCI CTCAE v5.0嚴(yán)重程度評價(jià)≥3級）的系統(tǒng)性疾病史，經(jīng)研究者判斷不適合參加臨床試驗(yàn)。

研究中心

北京

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