茶色素多少錢一盒（喝茶）

聽到糖尿病三個字，很多人心里都會緊張一下，現(xiàn)在糖尿病患者越來越多，其中2型糖尿病的比例也在不斷擴大。除了遺傳因素外，后天生活方式不健康、肥胖等問題都是2型糖尿病的誘因，而且很遺憾的是，我們至今也沒有找到徹底治愈糖尿病的方法，患者仍然需要每天

聽到糖尿病三個字，很多人心里都會緊張一下，現(xiàn)在糖尿病患者越來越多，其中 2 型糖尿病的比例也在不斷擴大。除了遺傳因素外，后天生活方式不健康、肥胖等問題都是 2 型糖尿病的誘因，而且很遺憾的是，我們至今也沒有找到徹底治愈糖尿病的方法，患者仍然需要每天口服降糖藥，或是注射胰島素來抑制血糖。

顯然，這種終身服藥的治療方式讓人不容易接受，那么，有沒有簡單一點的治療方案呢？

2019 年 10 月 23 日，來自華東師范大學的葉海峰團隊在 Science Translational Medicine上以封面文章形式，發(fā)表一項研究成果，他們成功開發(fā)出綠茶代謝物原兒茶酸（PCA）調(diào)控的基因表達精準控制裝置。同時研究證實，在小鼠和猴子體內(nèi)植入這種定制化的細胞后，只需“飲茶”，就可以控制這些患有 1 型和 2 型糖尿病的猴或小鼠的血糖。

圖 | Science Translational Medicine 封面（來源：Science Translational Medicine 官網(wǎng)）

新一代細胞治療方案

美國生物學家喬治·戴利曾說：“相比于藥物治療為代表的 20 世紀，21 世紀則是細胞治療的時代”。

隨著 CAR-T 等獨特的細胞治療產(chǎn)品的問世，細胞治療早已被視為下一代醫(yī)藥。在細胞治療的最近研究進展中，在細胞上設計安裝特殊用途的控制裝置已成為細胞治療的研究重點，這些裝置可以被量身定做，促使細胞更加智能化地完成精準治療等各種任務。這類安裝了控制裝置的細胞被形象地稱為“人工定制化細胞”，該類療法也被認為是下一代細胞療法的支柱。

然而，在此之前，控制定制化細胞的觸發(fā)化合物大多為抗生素或者一些防腐劑成分，這些觸發(fā)劑存在的安全隱患顯然不適用于治療中。因此，找到安全高效的控制裝置，是目前人工定制化細胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應用中十分重要的一環(huán)。

中國人喝茶最早起源于神農(nóng)時期，距今已有 4600 多年的歷史。茶作為日常最受歡迎的飲品之一，富含多種有益成分，包括茶多酚、茶色素、茶多糖、Υ-氨基丁酸等。

其中，茶多酚作為茶葉中含量最高的一種可溶性成分，具有消除氧自由基、抗炎、降低心血管疾病發(fā)病率、降血脂、抗菌等多種功效。雖然茶有如此多的功效，但想讓其直接作為藥物去治療疾病還不太現(xiàn)實，目前僅限于幫助機體預防疾病。

圖 | 第一作者博士研究生尹劍麗（左）和通訊作者葉海峰研究員（來源：華東師范大學官網(wǎng)）

葉海峰一直致力于尋找一種有益于健康的天然小分子，來調(diào)控細胞的行為和功能。利用合成生物學思想，課題組通過歷時六年的努力，終于實現(xiàn)了“綠茶調(diào)控”的新功能。研究人員巧妙地利用綠茶的次級代謝產(chǎn)物原兒茶酸（PCA），設計合成了原兒茶酸調(diào)控的轉(zhuǎn)基因表達控制系統(tǒng)，并將其安裝在細胞中，應用于可控的表觀遺傳重塑、基因編輯、生物計算機以及精準藥物遞送。

原兒茶酸可以精確誘導轉(zhuǎn)基因的表達，且控制系統(tǒng)在調(diào)控轉(zhuǎn)基因表達上展現(xiàn)出良好的時間、劑量依賴性以及可逆性。并且，無論是注射、口服原兒茶酸以及飲用定制的濃縮綠茶方式，均可調(diào)控移植在小鼠體內(nèi)的控制系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)基因表達。

鑒于該原兒茶酸調(diào)控系統(tǒng)的高度可控性，研究人員將該系統(tǒng)應用于以下幾個方面應用研究：

1. 構(gòu)建原兒茶酸調(diào)控的表觀遺傳重塑和基因編輯裝置。該裝置是通過 PCA 控制 Pol III 啟動子的活性來調(diào)控 gRNA 表達，從而實現(xiàn)對 dCas9/Cas9 活性的控制。研究人員分別開發(fā)了通過 PCA 調(diào)控內(nèi)源基因抑制（PcaRi）、激活（PcaRa）和編輯（PcaRdel）分別用于表觀遺傳重塑和基因編輯的三種控制裝置。

2. 設計構(gòu)建食物酚酸（原兒茶酸和香草酸）調(diào)控的生物計算機。該生物計算機安裝在細胞內(nèi)并植入動物體內(nèi)，可以根據(jù)原兒茶酸和香草酸存在與否的指令執(zhí)行準確的邏輯運算（包括A NIMPLY B，B NIMPLY A，AND，OR和NOR 5種邏輯運算）。該項研究是合成生物學領域中，首次在動物體內(nèi)實現(xiàn)邏輯運算，為以后復雜精確藥物輸出和精準治療奠定了基礎。

飲茶即可控制血糖

除了上述兩個應用外，研究人員還構(gòu)建了原兒茶酸調(diào)控的用于糖尿病治療的藥物精準釋放遞送系統(tǒng)。

為了實現(xiàn)通過原兒茶酸或“喝茶”調(diào)控基因表達和藥物釋放治療疾病的目的，研究人員構(gòu)建了 PCA 調(diào)控胰島素（用于 1 型糖尿病治療）或者 GLP-1（胰高血糖素樣肽-1，用于 2 型糖尿病治療）表達的基因線路，并將基因線路穩(wěn)定上載到人底盤細胞 HEK-293 中，從而獲得 PCA 調(diào)控降血糖藥物表達釋放的人工定制化細胞。

這些可控的細胞進一步被微膠囊包裹，分別移植到 1 型或者 2 型糖尿病模型鼠體內(nèi)，最終可以實現(xiàn)通過口服 PCA 或者口服定制的濃縮綠茶調(diào)控降血糖藥物的表達釋放，來維持糖尿病小鼠體內(nèi)的血糖穩(wěn)態(tài)。

為了測試該可控定制細胞系統(tǒng)放大后在大動物體內(nèi)的治療效果及可行性，研究人員還將原兒茶酸調(diào)控的定制化細胞通過微膠囊包裹后，腹腔移植到 1 型和 2 型糖尿病猴體內(nèi)。當糖尿病猴口服 PCA 后，同樣可以激活調(diào)控體內(nèi)移植的細胞表達，釋放胰島素或 GLP-1，從而起到降血糖作用。

總而言之，這種以“喝茶”的便捷方式作為控制手段干預或調(diào)控治療藥物的可控表達釋放，為目前人工定制化細胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應用提供了一種全新的理念和策略，也為推動可控人工定制化細胞治療進入臨床應用奠定了基礎。