乳腺癌為全球婦女高發的惡性腫瘤之一，全球每年新發病例達138.4萬，約45.8萬患者死于乳腺癌。我國每年約有16.9萬女性患乳腺癌，是女性第二位最常見惡性腫瘤。CDK4/6抑制劑的出現，起到了關閉癌細胞分裂“開關”的作用，從而得以大大減慢細

乳腺癌為全球婦女高發的惡性腫瘤之一，全球每年新發病例達138.4萬，約45.8萬患者死于乳腺癌。我國每年約有16.9萬女性患乳腺癌，是女性第二位最常見惡性腫瘤。CDK4/6抑制劑的出現，起到了關閉癌細胞分裂“開關”的作用，從而得以大大減慢細胞的分裂速度，并進一步控制癌細胞的惡性增殖。目前獲批的用于乳腺癌的CDK4/6抑制劑有兩種：帕博西林和瑞博西林，今天讓我們一起學習下乳腺癌首個CDK4/6抑制劑--帕博西林。

初識帕博西林（Ramucirumab）

帕博西林是一種口服細胞周期素依賴性激酶(CDKs)4和6抑制劑。 CDKs 4和6是細胞周期的關鍵調節因素，其能夠觸發細胞周期進展。IBRANCE在美國的適應癥為聯合來曲唑用于治療雌激素受體陽性，人類表皮生長因子受體2陰性(ER+/HER2-)絕經后晚期乳腺癌患者，作為初始的內分泌治療為基礎的方案治療轉移性疾病。IBRANCE尚未在美國以外的任何市場被批準任何適應癥。

美國藥品名稱：IBRANCE

廠商：輝瑞

規格：125mg

FDA批準的臨床適應癥有哪些呢？

FDA批準帕博西林

2017年3月31日：

聯合芳香化酶抑制劑治療激素受體（HR）陽性，HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌，作為絕經后婦女的初始內分泌治療。

2016年2月19：

與氟維司群聯合治療激素受體（HR）、HER2陰性內分泌治療后疾病進展的晚期或轉移性乳腺癌。

2015年2月3：

加速批準治療晚期（轉移性）乳腺癌。

帕博西林的臨床效果如何？1PALOMA-1

2015年2月3日，FDA給予IBRANCE突破性治療認定和優先審評項目，此次獲批是基于2期臨床試驗PALOMA-1研究最終結果提交的新藥申請。

實驗設計：

PALOMA-1試驗是與Jonsson癌癥中心的Revlon/UCLA婦科癌癥研究項目合作執行，由Dr. Dennis Slamon領導。165例ER陽性HER2陰性晚期乳腺癌絕經后婦女中，未曾接受先前的治療。臨床研究參與者隨機分配接受Ibrance聯合來曲唑或來曲唑單獨使用。

實驗結果：

IBRANCE聯合來曲唑治療ER+/HER2-初治的局部晚期或轉移性乳腺癌患者較單藥來曲唑延長了患者PFS（無進展生存期）。IBRANCE聯合來曲唑治療ER+/HER2-初治的局部晚期或轉移性乳腺癌患者較單藥來曲唑延長了患者的PFS。接受IBRANCE聯合來曲唑治療實質性的改善了患者的PFS，聯合組患者的中位PFS為20.2月，而接受來曲唑單藥治療患者PFS為10.2月。研究者評價的可測量病灶患者中，接受IBRANCE聯合來曲唑治療患者的總體緩解率顯著高于來曲唑單藥組(55.4% vs 39.4%)。

副作用：

中性粒細胞減少，白細胞低，疲勞，貧血，上呼吸道感染，惡心，脫發，腹瀉，血小板減少癥，食欲下降，嘔吐，無力，周圍神經病變和流鼻血。

2PALOMA-3

2016年2月19日，美國食品和藥物管理局批準palbociclib（IBRANCE膠囊，輝瑞公司）與氟維司群聯合治療激素受體（HR）陽性HER2陰性 內分泌治療后疾病進展的晚期或轉移性乳腺癌。

此次批準是基于一個國際的，隨機，雙盲，平行組，多中心研究比較palbociclib聯合氟維司群與安慰劑聯合氟維司群在無進展生存期（PFS）方面的改善。

實驗設計：

入選的婦女在既往的輔助治療或轉移性內分泌治療中或之后為HR陽性，HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌，并有疾病進展。 共521名絕經前和絕經后婦女被隨機分配（2：1）到palbociclib聯合氟維司群或安慰劑加fulvestrant直到疾病進展或出現不可接受的毒性。

研究結果：

palbociclib聯合氟維司群和安慰劑聯合氟維司群治療的患者中位PFS分別為9.5和4.6個月。

副作用：

接受palbociclib聯合氟維司群患者最常見的嚴重不良反應是感染，發熱，中性粒細胞減少和肺栓塞。36％的患者因任何等級的不良反應而導致劑量減少，6％的患者發生永久性不良反應。

3

PALOMA-2

2017年3月31日，美國食品和藥物管理局批準palbociclib（IBRANCE?，Pfizer Inc.）用于聯合芳香化酶抑制劑治療激素受體（HR）陽性，HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌癌癥，作為絕經后婦女的初始內分泌治療。此次獲批是基于一項國際隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗（PALOMA-2）的數據。

實驗設計：

研究納入666例絕經后既往未接受針對晚期系統性治療的乳腺癌患者，按2：1隨機分配到帕博西尼聯合來曲唑或安慰劑聯合來曲唑，28天一療程，直至疾病進展，撤回知情同意或死亡。

研究結果：

至2016年2月26日，共發生331例PFS事件。兩組基線特征相似。中位PFS為24.8月（P+L）比14.5月（安慰劑+L）(HR=0.58 [0.46–0.72], P<0.000001)。P+L組改善ORR（42.1%比34.7%, P=0.031; 可測量病灶者55.3%比44.4% [P=0.013]）。OS數據尚未成熟，待進一步分析。

副作用：

最常見不良事件為嚴重的G3中性粒細胞減少(56.1%)及其他G1的不良事件。發熱性中性粒細胞減少見于P+L組（2.5%）。因不良事件導致永久終止治療的發生率為9.7%（P+L）比5.9%（安慰劑+L）。

該如何服用這種藥物？

28天一個療程，第1－21天每天1次125mg，剩余8天不服用。

可與食物同服。不要擠壓，溶解或打開膠囊。

用藥期間，不要吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。

使用時需要注意的事項有哪些？

• 服用palbociclib時，未經醫生同意，不要接種任何種類的免疫或疫苗。

• 確保你告訴你的醫生你服用的任何其他藥物（包括處方藥，非處方藥，維生素，草藥等）。除非醫生明確允許，否則不要服用阿司匹林。

• 這種藥不能給孕婦，用藥期間避孕。

帕博西林常見的副作用有哪些？

如果您遇到以下任何癥狀，請立即與您的醫護人員聯系：

• 發燒（38oC）或更高，發冷（可能有感染跡象）

• 突然胸痛和呼吸急促

以下癥狀需要醫療護理，但不是緊急情況。在發現以下任何情況后24小時內聯系您的醫護人員：

• 惡心（干擾吃藥的能力和處方藥緩解）

• 嘔吐（24小時內嘔吐4次以上）

• 腹瀉（24小時內發作4次）

• 不尋常的出血或瘀傷

• 黑便或柏油樣便，或便血

• 血液中的尿液

• 極度疲勞（無法進行自我照顧活動）

• 口瘡（痛苦的發紅，腫脹或潰瘍）

• 腿或手臂腫脹，發紅，疼痛和/或溫暖觸摸。

• 如果您遇到任何異常癥狀，請始終通知您的醫護人員。

關于CDK4/6：

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）是細胞周期的關鍵調節因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過渡中發揮了關鍵的作用。CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍，導致細胞增殖失控。目前認為，CDK4/6抑制劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，從而阻斷腫瘤細胞增殖。還會刺激免疫系統攻擊和殺死癌細胞。此外，當將這類藥物與其它免疫療法藥物聯合使用時，抗癌效果能夠變得更強。患者需接受基因檢測判定是否可以接受靶向藥物治療。

推薦的臨床試驗（患者可申請）：

1、Palbociclib聯合他莫昔芬一線治療轉移性激素受體陽性乳腺癌（NCT02668666）

這是一項非隨機，開放標簽，單臂，多中心的II期研究，在HR（+）/ HER2（ - ）晚期乳腺癌患者中，palbociclib聯合他莫昔芬治療未曾接受過全身性抗癌治療的晚期/轉移性疾病。

實驗地點：

1、威斯康星大學醫院和診所

2、明尼蘇達大學癌癥中心

立即申請

想參加本臨床試驗的患者可關注全球腫瘤醫生網微信公眾號，根據提示提交病歷資料，醫學部會初步評估是否適合，并盡快與您聯系，也可致電咨詢詳情。

2、Palbociclib，來曲唑和曲妥珠單抗治療雌激素受體陽性和HER2陽性II-III期乳腺癌患者（NCT02907918）

該II期臨床試驗研究了palbociclib，來曲唑和曲妥珠單抗在治療雌激素受體（ER）陽性和HER2陽性II-III期乳腺癌患者手術前的效果。Palbociclib可以通過阻斷細胞生長所需的一些酶來阻止腫瘤細胞的生長。來曲唑等藥物可以減少身體產生的雌激素的量。單克隆抗體如曲妥珠單抗可能干擾腫瘤細胞生長和擴散的能力。手術前給予palbociclib，來曲唑和曲妥珠單抗可能更好地治療乳腺癌患者。

實驗地點：

華盛頓大學斯特曼癌癥中心

立即申請

想參加本臨床試驗的患者可關注全球腫瘤醫生網微信公眾號，根據提示提交病歷資料，醫學部會初步評估是否適合，并盡快與您聯系，也可致電400-666-7998咨詢詳情。

CDK4/6為靶點的新藥正在雨后春筍般的跟進。如果明年有更多能讓乳腺癌患者用上的新藥，這無疑是一個令人興奮的消息。

如果您想了解

1、 什么是ER+/HER-乳腺癌？用IBRANCE是否需要做基因檢測？

2、 IBRANCE只能在美國購買嗎？價格多少？有什么副作用嗎？

3、 其他類型的乳腺癌有什么新藥？

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