2019年2月，全球首個SMA治療藥物——渤健旗下諾西那生鈉注射液（以下簡稱“諾西那生”）作為臨床急需用藥，經國家藥品監督管理局優先審評審批程序批準上市，用于治療5q脊髓性肌萎縮癥（5qSMA），一舉終結了國內SMA患者長期“無藥可醫”的狀

2019年2月，全球首個SMA治療藥物——渤健旗下諾西那生鈉注射液（以下簡稱“諾西那生”）作為臨床急需用藥，經國家藥品監督管理局優先審評審批程序批準上市，用于治療5q 脊髓性肌萎縮癥（5q SMA），一舉終結了國內SMA患者長期“無藥可醫”的狀況^[1]。

時隔2年，2021年6月，羅氏制藥旗下利司撲蘭口服溶液用散（以下簡稱“利司撲蘭”）同樣經國家藥品監督管理局優先審評審批程序批準上市，用于治療2月齡及以上患者的SMA，成為繼諾西那生之后的國內第二種SMA治療藥物，為患者增添了選擇^[2]。

作為國內SMA治療領域的“倚天劍”和“屠龍刀”，諾西那生與利司撲蘭尚缺乏頭對頭比較的研究證據。以下圍繞上述兩種藥物的作用機制、療效及安全性、給藥方式等重要信息進行簡要介紹與梳理，旨在為臨床醫生選擇藥物提供信息支持。

作用機制

由于運動神經元存活基因1（SMN1）的缺失或突變，SMA患者無法產生足夠的功能性運動神經元存活（SMN）蛋白，造成脊髓前角及延髓運動神經元變性，導致進行性肌肉萎縮及功能喪失。運動神經元存活基因2（SMN2）與SMN1 基因高度同源，作為支持基因僅能表達少量功能性SMN蛋白（圖1）^[3]。

圖1 SMA患者僅可產生少量功能性SMN蛋白^[3]

諾西那生是一種精準設計的反義寡核苷酸（ASO），可選擇性地作用于SMN2 pre-mRNA，增加SMN2 mRNA轉錄本中外顯子7的納入，促進全長度功能性SMN蛋白的生成，從而改善運動功能，改變SMA的自然病程^[4]。諾西那生是18聚體組成的ASO，理論上ASOs序列越長特異性越高，長度為15聚體以上ASO通常在人類基因組中具有唯一的靶點^[5,6]。

利司撲蘭是SMN2基因的剪接修飾劑，可促進外顯子7包含進SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉錄本中，從而增加腦內全長SMN蛋白的生成量^[7]。與其他靶向RNA小分子藥物類似，利司撲蘭也可引起其他基因的選擇性剪接，包括FOXM1 和MADD。FOXM1和MADD被認為分別參與細胞周期調節和細胞凋亡，并被認為是導致動物試驗中產生不良反應的可能原因^[7]。

療效證據

SMA臨床表現差異很大，根據起病年齡、運動里程碑及病情進展程度可分為I型（嬰兒型）、II型（中間型）、III型（青少年型）及IV型（成人型）^[3]。此外，一些患者經基因檢測確診為SMA，但尚未表現出典型癥狀，即癥狀前患者。因此，有必要針對不同SMA患者人群開展研究，以更好地理解SMA的自然病程及評估藥物療效。

諾西那生與利司撲蘭均擁有針對不同分型SMA患者的關鍵性研究證據，如圖2：

圖2 諾西那生與利司撲蘭針對不同分型SMA患者的研究證據^{[8-10, 13-19]}

諾西那生“三部曲”

ENDEAR研究^[8]是一項III 期、多中心、雙盲、隨機、假操作對照臨床研究，共納入來自全球13個國家、31個中心的121名SMA I型患者。基線時治療組使用通氣支持的患者比例為26%。

患者隨機分入諾西那生（n=80）組及假操作對照組（n=41）。諾西那生治療組第1、15、29、64天經鞘內注射給予諾西那生12mg，此后每4個月給予一次維持給藥。主要研究終點為運動功能里程碑應答患者的比例（基于Hammersmith嬰兒神經系統檢查量表第2部分[HINE-2]衡量），以及無事件生存期（至死亡或需要永久輔助通氣的時間）。

分析顯示，諾西那生可顯著增加SMA I型患者無事件生存期和總生存期，并改善患者的運動功能。具體而言，諾西那生組患者的無事件生存率為61%，對照組為32%；諾西那生組總死亡風險較對照組降低63%（HR 0.37, p=0.004）。諾西那生組達到HINE-2運動里程碑應答的患者比例為51%，而假操作對照組為0。諾西那生組費城兒童醫院嬰兒神經肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）評分提高≥4分（提示有臨床意義）的患者比例為71%，而假操作對照組為3%^[8]。

擴展期SHINE 研究^[9]進一步顯示，諾西那生長期治療可持續改善患者的運動功能。并且，諾西那生長期治療的SMA1型患兒可持續達到一定的WHO運動里程碑：SHINE研究開始時（治療中位時間2.08年），37%的患者實現無支撐端坐≥10秒，繼續治療480天，64%的患者可實現無支撐端坐，19%輔助站立，7%輔助行走，2%獨走。

CHERISH研究^[10]是一項 III 期、雙盲、隨機、假操作對照臨床研究，共納入126名晚發型（SMA II 型和 III型）患者，隨機分入諾西那生（n=84）組及假操作對照組（n=42）。諾西那生治療組第1、29、86天經鞘內注射給予諾西那生12mg，6個月后（第274天）給予一次維持給藥，此后進入6個月的治療后隨訪期。主要研究終點為第15個月時Hammersmith 運動功能量表擴展版（HFMSE）運動功能評分相比于基線的變化。

分析顯示，諾西那生顯著改善了SMA II型及III型患者的運動功能及上肢運動能力——15個月時，諾西那生治療組HFMSE評分提高≥3分（具有臨床意義的改善閾值）的患者比例為57%，假操作對照組僅為26%；諾西那生組患者的修訂版上肢功能模塊（RULM）得分較基線增加4.2分，實現了具有臨床意義的改善（2分以上），而假操作對照組僅增加0.5分，差異均具有統計學意義^[10]。此外，擴展期SHINE研究顯示，不同年齡患者長期使用諾西那生治療均可改善及穩定運動功能^[9]。

基于美國神經病學學會（AAN）證據分類體系^[11]，ENDEAR研究與CHERISH研究均被AAN官方列為偏倚風險低的I級證據^[12]，并先后發表于權威期刊《新英格蘭醫學雜志》^[8,10]。

NURTURE研究^[13]是一項 II 期、多中心、單臂臨床研究，共納入25名經基因檢測診斷的癥狀前SMA患者，其中SMN2基因拷貝數為2和3的患者分別為15人和10人，治療方式為諾西那生12mg鞘內注射。主要研究終點為治療組患者至呼吸干預或死亡時間，并與SMA自然病史相比較。

中期分析結果顯示，所有SMA嬰兒在不需要永久通氣的情況下存活。此外，在無支撐情況下達到WHO定義坐姿、協助行走、獨立行走的患兒比例分別達到100%、96%、88%，CHOP-INTEND評分提高≥4的患者比例達89%，而自然病程患者很少能實現發育運動里程碑及運動功能的顯著改善^[13]。

利司撲蘭“四條魚”

Risdiplam 針對SMA 患者開展了 4 項國際多中心臨床試驗，包括FIREFISH 研究^[7,14,15]、SUNFISH 研究^[7,14,16]、JEWELFISH 研究^[17,18]、RAINBOWFISH 研究^[18,19]。其中，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準利司撲蘭上市主要基于其中兩項關鍵性研究——針對SMA I 型患者的FIREFISH研究，以及針對2-25歲SMA II、III型患者的SUNFISH研究。

FIREFISH研究^[7,14,15]是一項開放標簽、多中心研究，包括兩部分。第一部分為劑量探索部分，共納入21名SMA I 型患兒，主要入組標準包括：1-7月齡且臨床表現在出生后28天至3個月之間出現；SMN2基因拷貝數為2等。排除標準25項，包括“無法滿足研究要求”、過去2個月內或篩查時擬因呼吸系統事件入院、存在與SMA無關的綜合征或疾病等?；€時無創通氣患者比例為14%。17名患兒接受了基于月齡分層的治療劑量。治療12個月后，基于貝利嬰幼兒發育量表第3版粗大運動功能量表[BSID-III]，41%的患兒可獨坐至少5秒鐘。治療18個月后，88%的患兒無事件生存（存活并無永久通氣）。

第二部分為確證部分，共納入了41名SMA I 型患兒，旨在評估利司撲蘭在第一部分確定劑量下的安全性及有效性，主要終點為治療12個月后可無支撐獨坐至少5秒鐘的患兒比例。分析顯示，29%的患兒在接受利司撲蘭治療后達到無支撐獨坐的標準，93%的患兒存活，85%的患兒無事件生存，優于自然病史；90%的嬰兒CHOP-INTEND評分較基線提高≥4分。

與諾西那生針對SMA I 型患兒開展的ENDEAR研究不同，FIREFISH研究采用單臂設計，未設置對照組。

SUNFISH研究^[7,14,16]是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，同樣包括兩部分。第一部分為劑量探索部分，共入組51名2-25歲的SMA II 型及III 型患者。使用治療劑量治療1年后，患者運動功能測量32項（MFM-32）評分相對于基線的平均變化為2.7分，并在兩年的利司撲蘭治療期間得以維持。

第二部分為關鍵性的隨機、雙盲、安慰劑對照確證部分，共納入180名SMA II型（71%）和III 型（29%）患者，以2:1的比例隨機接受治療劑量利司撲蘭或安慰劑治療。主要療效終點為第12個月時MFM-32評分相比于基線的變化，關鍵次要療效終點包括第12個月時HFMSE與RULM總分相比于基線的變化等。

第12個月時，利司撲蘭組MFM-32總分較基線升高1.36分，安慰劑組下降0.19分，差異有統計學意義（調整后p=0.0156）；利司撲蘭組HFMSE總分較基線升高0.95分，安慰劑組升高0.37分，差異無統計學意義（調整后p=0.3902）；利司撲蘭組RULM總分較基線升高1.59分，安慰劑組升高0.02分，差異有統計學意義（調整后p=0.0469） ^[14]。

值得注意的是，MFM32及HFMSE總分自基線變化的組間平均差≥3分，RULM≥2分，被視為有臨床意義。在SUNFISH研究中，利司撲蘭組與安慰劑組MFM32、HFMSE、RULM總分變化的組間平均差分別為1.55分、0.58分、1.59分，未達到上述閾值^[14]。利司撲蘭在MFM32及RULM總分變化有統計學意義，未達到有臨床意義改善的閾值。HFMSE總分變化無統計學差異，未達到具有臨床意義的改善閾值。

此外，基于年齡段的亞組分析（表1）中，利司撲蘭在2-5歲患者中顯著優于安慰劑；針對6-11歲、12-17歲、18-25歲患者，無論是MFM32還是RULM，利司撲蘭與安慰劑減分平均差的95%置信區間均橫跨0，提示兩組差異無統計學意義^[14]。

表1 SUNFISH研究基于年齡的亞組分析結果^[14]

RAINBOWFISH 研究及JEWELFISH 研究的中期結果也于今年6月公布?？傮w而言，利司撲蘭在上述兩項研究中呈現出類似于SUNFISH和FIREFISH 研究的療效獲益^[17-19]。

安全性證據

諾西那生頭痛、嘔吐、背痛（被視為與腰椎穿刺術相關的不良事件）的發生頻率≥1/10。該藥上市后，腰椎穿刺術相關并發癥（如腦膜炎）、交通性腦積水，無菌性腦膜炎和超敏反應（如血管性水腫、蕁麻疹和皮疹）均有報告，但發生頻率尚不清楚^[4]。

諾西那生腰椎穿刺術相關不良反應大部分在術后72小時內報告，且發生率和嚴重程度與預期一致^[4]。

利司撲蘭用于SMA I 型患者的安全性基于FIREFISH研究的數據，其中62例患兒接受了利司撲蘭治療。該研究中，使用利司撲蘭的嬰兒型SMA患者中最常見報告的不良反應與SUNFISH 研究的晚發型SMA 患者中觀察到的相似。此外，≥10%的患者中報告了以下不良反應：上呼吸道感染（包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染）、感染性肺炎、便秘和嘔吐^[7]。

利司撲蘭用于SMA II型及 III 型患者的安全性基于SUNFISH 研究第2部分的數據。最常見的不良反應（接受利司撲蘭治療的患者中的發生率至少為10%，且高于安慰劑組）為發熱、腹瀉和皮疹。

表2 SUNFISH 研究第2部分中在至少≥5%的接受利司撲蘭治療的患者中發生、且發生率較安慰劑組高≥5%的不良反應^[7]

基于利司撲蘭說明書，有關安全性的上市后經驗標注為“不適用”^[7]。

生殖毒性

動物毒性研究中，未觀察到諾西那生對雄性或雌性生育力有任何影響^[4]。

有關妊娠期婦女使用諾西那生的相關數據非常有限。盡管動物研究未顯示諾西那生在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用，但作為預防措施，妊娠期婦女宜盡量避免使用該藥^[4]。

給予利司撲蘭后，在大鼠和猴的生殖器官中觀察到精子變性和數量減少，提示利司撲蘭治療可能損害男性的生育力。根據非臨床數據，預計利司撲蘭對女性生育力無影響^[7]。

動物試驗中，利司撲蘭對動物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代發育毒性，可穿過胎盤屏障對胎兒造成損害。因此，孕婦不得在懷孕期間接受利司撲蘭治療，除非對孕婦的獲益大于對胎兒的潛在風險。如果孕婦需要使用利司撲蘭進行治療，則應明確告知其本品對胎兒的潛在風險^[7]。

給藥方式及劑量

諾西那生屬于中分子量藥物（7501.0），無法穿越血腦屏障，需經腰椎穿刺鞘內注射給藥，持續1-3分鐘，輸送至腦脊液（CSF）^[4]。鞘內注射目前已經是較為成熟的給藥方式，諾西那生可直達中樞SMN蛋白水平不足導致運動神經元退行性變的部位^[1,4]。

諾西那生的推薦劑量為每次12mg（5ml），于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負荷劑量，此后每4個月給予一次維持劑量^[4]。

利司撲蘭分子量較?。?01.46），口服或通過飼管給藥后迅速吸收，并可穿越血腦屏障，分布于中樞和外周，提高全身多系統SMN蛋白水平且保持穩定^[2,5]。利司撲蘭須由醫療衛生專業人士配制后分發，每日約在同一時間使用提供的口服喂藥器給藥一次，推薦劑量見表2。

表2 利司撲蘭給藥方案（按年齡和體重）推薦劑量^[5]

結語

諾西那生獲批前，SMA缺乏有效的治療手段，疾病管理僅限于呼吸支持、營養支持、骨科矯形等輔助治療方法。作為疾病修正治療（DMT）的代表藥物，諾西那生與利司撲蘭在國內的先后獲批改變了SMA患者的自然病程，讓國內SMA的治療跨入了新的階段。在缺乏頭對頭比較證據的情況下，充分了解兩種藥物的作用機制，科學解讀療效及安全性證據，熟悉用藥方法及潛在風險，對于提高患者的治療凈獲益至關重要。

諾西那生與利司撲蘭在國內真實世界實踐中的表現值得期待。希望兩種藥物能夠共同豐富SMA治療的中國經驗，成為SMA患者的生命之光。

參考文獻：

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