“我母親增強CT做出來顯示右側肺部中葉腫塊，左側肺門和雙腎上腺轉移的可能。我們也在自己醫院做了射頻消融治療，病理檢查證實是小細胞性肺癌。我看很多論壇上都說癌癥免疫治療效果好、副作用也少，而且北京上海開展得很好，是不是這樣？這項技術成熟嗎？效

“我母親增強CT做出來顯示右側肺部中葉腫塊，左側肺門和雙腎上腺轉移的可能。我們也在自己醫院做了射頻消融治療，病理檢查證實是小細胞性肺癌。我看很多論壇上都說癌癥免疫治療效果好、副作用也少，而且北京上海開展得很好，是不是這樣？這項技術成熟嗎？效果到底怎么樣？國外是不是更好？”這是我們自己醫院一位醫生來咨詢我的。

癌癥這東西，所有人都不陌生，它的高發病率和高致死率讓所有人都惶恐不安。前幾日熱搜上就有它的蹤跡，世衛組織下屬國際癌癥研究機構數據顯示：2020年，中國新發癌癥病例數約457萬人，超過了世界其他國家，其中肺癌居于榜首。而對于癌癥，科學家們一直在探索和研究，它的治療方案也一直在不斷更替。

我們都知道，傳統的癌癥治療方法有放療、化療、手術切除等，但這些方法對身體有極大負擔，臨床上因為藥疹、脫發、便秘、疼痛等副作用導致病人無法堅持的例子比比皆是，并且對于已經發生多處轉移的情況，一般用以上何種方法都無濟于事。而腫瘤免疫治療作為第4類已被證明具有顯著臨床療效及優勢的抗腫瘤治療方法，似乎已逐漸成為腫瘤綜合治療的重要手段，并且顯示出良好的應用前景。2018年諾貝爾生理學或醫學獎就頒發給了美國科學家詹姆斯艾利森( James P. Allison )和日本科學家本庶佑( Tasuku Honjo )，以表彰他們在腫瘤免疫治療領域作出的突破性貢獻。

什么是癌癥免疫治療？

癌癥是所有惡性腫瘤的統稱，而腫瘤的發生機制是機體的免疫監視功能異常，不能識別和殺滅異常細胞而引起的惡性疾病。針對它的發病機制，科學家對機體特異性抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃逸機制及免疫治療新靶點進行了深入了解和研究，從而有了免疫治療一說。

腫瘤免疫治療( cancer immunotherapy)是通過主動或被動的方法，增強抗腫瘤免疫應答和打破腫瘤的免疫抑制，激動體內免疫細胞作用，從而殺死腫瘤細胞。

所以，針對“免疫治療是否可以延長癌癥患者生命？”這一問題，理論上，答案是肯定的，只是需要更成熟的臨床試驗和研究。

癌癥免疫治療方法有哪些？

在抗癌的路上，科學家們一直在努力探索和前進，從十九世紀中期的萌芽，到上世紀七八十年代白介素2的運用，再到近些年針對免疫檢查點的突破，我們可以看到喜人的進展。目前對于癌癥免疫療法，我們主要分為以下幾類：

1、免疫調節劑(非特異性)

臨床上，我們可以通過使用一些免疫調節劑，比如干擾素、白介素-2、胸腺肽、胸腺肽a等來增強機體免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應答，治療腫瘤。

2、腫瘤疫苗(主動免疫)

大家對“腫瘤疫苗”這個術語可能比較陌生，但這個東西，大家肯定都有所耳聞。比如近些年很火熱的宮頸癌疫苗，它就是采用事先主動接種疫苗，抵抗HPV病毒侵襲，從而達到抗癌效果的一類腫瘤疫苗。專業術語概括而言就是利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性免疫和體液免疫，增強機體抗腫瘤能力。

3、過繼性免疫治療(被動免疫)

它是運用生物技術和生物制劑從病人體內采集免疫細胞，進行體外培養和擴增，然后回輸到病人體內，激發和增強機體免疫應答，直接殺死腫瘤細胞，是一種新型的細胞免疫治療方法。

目前研究可回輸的淋巴細胞主要有以下幾類：CIK（細胞因子誘導的殺傷細胞）、LAK（淋巴因子激活的殺傷細胞）、CTL（細胞毒性T淋巴細胞）、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）。

4、免疫檢查點抑制劑

登上諾貝爾獎的它就是我們今天著重講的內容，也是目前癌癥免疫治療領域的大方向——免疫檢查點抑制劑( immune checkpoint inhibitors ，ICIs )。

免疫檢查點到底是個啥？

看到這些專業名詞你是不是頭都大了？那么現在我針對非醫學專業的人士通俗解釋一下這個高大上的東東。

免疫檢查點，這東西就像一個“關卡”，它是人體免疫系統中起保護作用的蛋白分子，起類似“剎車”的作用：在“免疫衛士”T細胞殺死不正常細胞時，為了防止它過度激活，傷害自身細胞，避免造成炎癥損傷等。

但腫瘤細胞可是出了名的“狡猾多端”，它們在瘋狂增殖過程中不斷變異，利用免疫檢查點這一特性，過度表達這些蛋白分子，抑制了T細胞的活動，從而逃脫了免疫系統的捕殺，就像一個罪犯躲過了安檢，蒙混過關，如入無人之境，從此它就可以肆意妄為、壯大勢力。這就是腫瘤細胞的“免疫逃逸機制”。

說到這里，你是不是也有想法了？那我們可不可以通過抑制這個“關卡”的工作，來重新激活我們免疫細胞，使之捕殺癌細胞呢？

BINGO!

艾利森教授和本庶佑教授就發現了CTLA-4和PD-1這兩個T細胞剎車器的作用原理，通過抑制這兩個剎車器，讓T細胞重新活躍起來殺死腫瘤細胞，使癌癥免疫治療又一次取得了重大突破！

以上就是免疫檢查點抑制劑的工作原理了！

CTLA-4和PD-1是什么？

沒學過醫的你是不是看到這堆英文就想仰天長嘯？蒼天啊，這到底是是個啥啊？能不能整點看得懂的？那聽我細細道來吧！

我們剛才說了免疫檢查點和免疫檢查點抑制劑，那作為一種抑制劑，你總得有個作用的點吧？不然怎么發揮作用，是吧？那醫學上我們把作用點叫做“靶位點”，我們需要知道的靶位點主要是這3個: PD-1、CTLA-4和PD-L1。它們是保護機制，但同時也是癌細胞的逃跑途徑。

CTLA-4主要表達于活化的T淋巴細胞表面，與T細胞表面的受體CD28相互作用，它們的關系是既相互合作又相互制約，不同于CD28 的活化作用，CTLA-4與B7分子結合后是抑制作用。

PD-1全稱程序性死亡受體1 ( programmed death1) ，是一種重要的免疫抑制分子。其配體PD-L1也可作為靶位點。

正常情況下免疫系統會識別外來抗原，并且產生反應，促進特異性抗原的T細胞增生，前來捕殺這些“外來物種”。而 PD-1 與PD-L1結合，就可以傳導抑制性的信號，降低T細胞的增生。

那么，我相信在看文章的你都能想到這個問題，我們如果研究出什么東西來抑制PD-1、CTLA-4和PD-L1這些東西，T細胞是不是就可以繼續捕殺癌細胞了？

你想得到，我們的科學家自然也早就想到了。

怎么抑制這些免疫檢查點？

目前，經過無數科學家的努力，已經有一些免疫檢查點抑制劑投入臨床：

1.對抗CTLA-4靶位點的抑制劑我們叫它CTLA-4單抗:

伊匹單抗 lpilimumab（2011）、 曲美莫單抗Tremelimumab等；

2. 顧名思義，對抗PD-1的就叫PD-1單抗:

Keytruda (派姆單抗pembrolizumab)（2014.09）、Opdivo(納武單抗Nivolumab)（2014.12）；

3. 還有PD-L1單抗:

Tecentriq( 阿特珠單抗Atezolizumab) （2016）、Bavencio(阿維單抗Avelumab) （2017）、Imfinzi (德瓦魯單抗durvalumab )（2017）。

這些藥物各有適應癥（見下圖）。

我們來舉幾個藥品例子（僅作科普，非廣告，切不可濫用藥物！）：

CTLA-4抑制劑：

lpilimumab，中文名為伊匹單抗，2011年FDA獲批，主要用于無法切除或者已經轉移的黑色素瘤。

PD-1抑制劑：

pembrolizumab，中文名為派姆單抗，2014年FDA獲批，主要用于不可切除或已經轉移的黑色素瘤；含鉑類藥物化療不適用或進展的局部晚期或轉一下尿路上皮癌；微衛星不穩定性高的腫瘤等。

Nivolumab，中文名為納武單抗，主要用于不可切除或已經轉移的黑色素瘤；含鉑類藥物化療不適用或進展的轉移性非小細胞癌；既往接受過抗血管治療的晚期腎細胞癌；典型的霍奇金淋巴瘤等等。

使用這些抑制劑就能一勞永逸了嗎？

NO！NO！NO！

目前，癌癥免疫治療仍處于摸索攀爬階段，需要臨床試驗的深入和佐證，我們相信科學，相信曙光，但也需要認識到其中存在的問題：

1. 我們知道癌細胞“聰明”，會用PD-1偽裝，那其他一些正常細胞也會這個技能，一旦這個PD-1阻斷劑發揮作用，那么這些正常細胞也會被列為攻擊對象，這種情況怎么辦？

2. 在絕大多數未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率并不高: 10%-30%左右，那么聯合治療必須提上日程，那么臨床試驗和指南呢？

3. 理論來說，免疫檢查點抑制劑總體的副作用遠小于傳統的放化療，比如皮疹、發熱、頭暈、乏力等等。但隨著抑制劑逐漸在臨床上廣泛應用，我們發現免疫治療相關不良反應（irAE）的發生比我們想象中的更加常見，這又該怎么解決？